Onglyza per il trattamento del diabete
Marchio: Onglyza
Nome generico: Saxagliptin
Forma di dosaggio: compressa, rivestita con film
Contenuti:
Indicazioni e utilizzo
Dosaggio e amministrazione
Forme di dosaggio e punti di forza
Controindicazioni
Avvertenze e precauzioni
Reazioni avverse
Interazioni farmacologiche
Utilizzare in popolazioni specifiche
sovradosaggio
Descrizione
Farmacologia
Tossicologia non clinica
Studi clinici
Come fornito
Informazioni paziente Onglyza (in inglese semplice)
Indicazioni e utilizzo
Monoterapia e terapia combinata
Onglyza è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2. [Vedere Studi clinici].
Limitazioni d'uso importanti
Onglyza non deve essere usato per il trattamento del diabete mellito di tipo 1 o della chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in questi contesti.
Onglyza non è stato studiato in associazione con insulina.
superiore
Dosaggio e amministrazione
Dosaggio raccomandato
La dose raccomandata di Onglyza è di 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti.
Pazienti con insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Onglyza nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl]> 50 ml / min).
La dose di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave, o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi (clearance della creatinina [CrCl] â ‰ ¤50 mL / min). Onglyza deve essere somministrato dopo l'emodialisi. Onglyza non è stato studiato in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.
Poiché la dose di Onglyza deve essere limitata a 2,5 mg in base alla funzionalità renale, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima dell'inizio di Onglyza e periodicamente in seguito. La funzione renale può essere stimata dalla creatinina sierica utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o la modifica della dieta nella formula della malattia renale. [Vedere Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
Inibitori potenti del CYP3A4 / 5
La dose di Onglyza è di 2,5 mg una volta al giorno quando somministrata in associazione con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (ad es. ketoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). [Vedere Interazioni farmacologiche, Inibitori degli enzimi CYP3A4 / 5 e Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
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Forme di dosaggio e punti di forza
- Le compresse di Onglyza (saxagliptin) da 5 mg sono compresse rivestite con film rosa, biconvesse, rotonde con "5" stampato su un lato e "4215" stampato sul retro, con inchiostro blu.
- Le compresse di Onglyza (saxagliptin) da 2,5 mg sono compresse di colore giallo pallido a giallo chiaro, biconvesse, rotonde, rivestite con film con "2,5" stampato su un lato e "4214" stampato sul retro, con inchiostro blu.
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Controindicazioni
Nessuna.
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Avvertenze e precauzioni
Utilizzare con farmaci noti per causare ipoglicemia
I secretagoghi dell'insulina, come le sulfoniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, una dose più bassa del secretagogo dell'insulina può essere richiesta per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usata in associazione con Onglyza. [Vedere Reazioni avverse, Esperienza di prove cliniche.]
Esiti macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici per stabilire prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con Onglyza o altri farmaci antidiabetici.
superiore
Reazioni avverse
Esperienza di prove cliniche
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazioni avverse osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.
Monoterapia e terapia aggiuntiva
In due studi di monoterapia controllati con placebo della durata di 24 settimane, i pazienti sono stati trattati con Onglyza 2,5 mg al giorno, Onglyza 5 mg al giorno e placebo. Sono stati inoltre condotti tre studi di terapia di associazione aggiuntiva controllati con placebo della durata di 24 settimane: uno con metformina, uno con tiazolidinedione (pioglitazone o rosiglitazone) e uno con glyburide. In questi tre studi, i pazienti sono stati randomizzati alla terapia aggiuntiva con Onglyza 2,5 mg al giorno, Onglyza 5 mg al giorno o placebo. Un braccio di trattamento con saxagliptin 10 mg è stato incluso in uno degli studi di monoterapia e nello studio di associazione aggiuntivo con metformina.
In un'analisi aggregata prespecificata dei dati di 24 settimane (indipendentemente dal salvataggio glicemico) dai due studi in monoterapia, il componente aggiuntivo allo studio con metformina, il componente aggiuntivo allo studio con tiazolidinedione (TZD), e il componente aggiuntivo allo studio con glyburide, l'incidenza complessiva di eventi avversi nei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg è stata simile al placebo (72,0% e 72,2% contro 70,6%, rispettivamente). L'interruzione della terapia a causa di eventi avversi si è verificata rispettivamente nel 2,2%, 3,3% e 1,8% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg e placebo. Gli eventi avversi più comuni (riportati in almeno 2 pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg o almeno 2 pazienti trattati con Onglyza 5 mg) associati all'interruzione prematura della terapia comprendevano linfopenia (rispettivamente 0,1% e 0,5% contro 0%), eruzione cutanea (0,2% e 0,3% contro 0,3%), aumento della creatinina ematica (0,3% e 0% rispetto allo 0%) e aumento della creatinfosfochinasi ematica (0,1% e 0,2% rispetto 0%). Le reazioni avverse in questa analisi aggregata sono state riportate (indipendentemente dalla valutazione della causalità dello sperimentatore) in Il 5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo sono mostrati in Tabella 1.
Tabella 1: reazioni avverse (indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore sulla causalità) in studi controllati con placebo * Riportato nel 5% dei pazienti trattati con Onglyza 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con Placebo
| Numero (%) di pazienti | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg N = 882 |
Placebo N = 799 |
|
| * I 5 studi controllati verso placebo includono due studi in monoterapia e uno studio in terapia di associazione aggiuntiva con ciascuno dei seguenti: metformina, tiazolidinedione o glicburide. La tabella mostra i dati di 24 settimane indipendentemente dal salvataggio glicemico. | ||
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 68 (7.7) | 61 (7.6) |
| Infezione del tratto urinario | 60 (6.8) | 49 (6.1) |
| Mal di testa | 57 (6.5) | 47 (5.9) |
Nei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg, il mal di testa (6,5%) è stata l'unica reazione avversa riportata con un tasso del 5% e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.
In questa analisi congiunta, le reazioni avverse riportate nel 2% dei pazienti trattati con Onglyza 2,5 mg o Onglyza 5 mg e il 1% più frequentemente rispetto al placebo includevano: sinusite (2,9% e 2,6% contro 1,6%, rispettivamente), dolore addominale (2,4% e 1,7% contro 0,5%), gastroenterite (1,9% e 2,3% contro 0,9%) e vomito (2,2% e 2,3% contro 1,3% ).
Nell'addizione allo studio TZD, l'incidenza di edema periferico era più alta per Onglyza 5 mg rispetto al placebo (rispettivamente 8,1% e 4,3%). L'incidenza di edema periferico per Onglyza 2,5 mg è stata del 3,1%. Nessuna delle reazioni avverse riportate di edema periferico ha comportato l'interruzione del farmaco in studio. Le percentuali di edema periferico per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg rispetto al placebo sono state del 3,6% e 2% rispetto al 3% somministrate in monoterapia, 2,1% e 2,1% contro 2,2% somministrato come terapia aggiuntiva a metformina e 2,4% e 1,2% rispetto al 2,2% somministrato come terapia aggiuntiva a gliburide.
Il tasso di incidenza delle fratture era rispettivamente di 1,0 e 0,6 per 100 anni-paziente per Onglyza (analisi aggregata di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo. Il tasso di incidenza degli eventi di frattura nei pazienti che hanno ricevuto Onglyza non è aumentato nel tempo. La causalità non è stata stabilita e studi non clinici non hanno dimostrato effetti avversi di saxagliptin sulle ossa.
Nel programma clinico è stato osservato un evento di trombocitopenia, coerente con una diagnosi di porpora trombocitopenica idiopatica. La relazione di questo evento con Onglyza non è nota.
Reazioni avverse associate a Onglyza somministrate in concomitanza con metformina in pazienti naive al trattamento con diabete di tipo 2
La Tabella 2 mostra le reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione dello causalità dello sperimentatore) nel 5% dei pazienti partecipando a un ulteriore studio di 24 settimane controllato in modo attivo su Onglyza e metformina somministrati in associazione in terapia ingenua pazienti.
Tabella 2: terapia iniziale con combinazione di onglyza e metformina in pazienti naive al trattamento: reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore di causalità) in circa il 5% dei pazienti trattati con terapia di associazione di Onglyza 5 mg più metformina (e più comunemente che nei pazienti trattati con metformina Solo)
| Numero (%) di pazienti | ||
|---|---|---|
| Onglyza 5 mg + metformina * N = 320 |
Metformina* N = 328 |
|
| * La metformina è stata iniziata alla dose iniziale di 500 mg al giorno e titolata fino a un massimo di 2000 mg al giorno. | ||
| Mal di testa | 24 (7.5) | 17 (5.2) |
| nasofaringite | 22 (6.9) | 13 (4.0) |
L'ipoglicemia
Le reazioni avverse di ipoglicemia sono state basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non era richiesta una misurazione simultanea del glucosio. Nello studio addizionale allo studio con glyburide, l'incidenza complessiva dell'ipoglicemia segnalata era più alta per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg (13,3% e 14,6%) rispetto al placebo (10,1%). L'incidenza dell'ipoglicemia confermata in questo studio, definita come sintomi di ipoglicemia accompagnata da a il valore del glucosio nel polpastrello di ¤50 mg / dL era del 2,4% e dello 0,8% per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg e 0,7% per placebo. L'incidenza di ipoglicemia riportata per Onglyza 2,5 mg e Onglyza 5 mg rispetto al placebo somministrato in monoterapia è stata del 4,0% e 5,6% rispetto 4,1%, rispettivamente, 7,8% e 5,8% rispetto al 5% somministrato come terapia aggiuntiva a metformina e 4,1% e 2,7% rispetto al 3,8% somministrato come terapia aggiuntiva a TZD. L'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 3,4% nei pazienti naive al trattamento trattati con Onglyza 5 mg più metformina e del 4,0% nei pazienti trattati con sola metformina.
Reazioni di ipersensibilità
Eventi correlati all'ipersensibilità, come orticaria ed edema facciale nell'analisi combinata a 5 studi fino alla settimana 24 sono stati riportati nell'1,5%, nell'1,5% e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto Onglyza 2,5 mg, Onglyza 5 mg e placebo, rispettivamente. Nessuno di questi eventi in pazienti che hanno ricevuto Onglyza ha richiesto il ricovero in ospedale o sono stati segnalati come potenzialmente letali dagli investigatori. Un paziente trattato con saxagliptin in questa analisi congiunta ha interrotto a causa di orticaria generalizzata ed edema facciale.
Segni vitali
Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali nei pazienti trattati con Onglyza.
Test di laboratorio
Conta assoluta dei linfociti
Si è osservata una riduzione media dose-correlata nella conta assoluta dei linfociti osservata con Onglyza. Da un valore medio basale conta linfocitaria assoluta di circa 2200 cellule / microL, diminuzioni medie di circa 100 e 120 cellule / microL con Onglyza 5 mg e 10 mg, rispettivamente, rispetto al placebo sono stati osservati a 24 settimane in un'analisi aggregata di cinque cliniche controllate con placebo studi. Effetti simili sono stati osservati quando Onglyza 5 mg è stato somministrato in associazione iniziale con metformina rispetto alla sola metformina. Non sono state osservate differenze per Onglyza 2,5 mg rispetto al placebo. La percentuale di pazienti che avevano una conta linfocitaria â € ‰750 cellule / microL era rispettivamente dello 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% nei gruppi saxagliptin 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e placebo. Nella maggior parte dei pazienti, non è stata osservata recidiva con esposizione ripetuta a Onglyza sebbene alcuni pazienti presentassero riduzioni ricorrenti in seguito a rechallenge che hanno portato alla sospensione di Onglyza. Le diminuzioni nella conta dei linfociti non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti.
Non è noto il significato clinico di questa riduzione della conta dei linfociti rispetto al placebo. Se clinicamente indicato, ad esempio nei casi di infezione insolita o prolungata, deve essere misurata la conta dei linfociti. L'effetto di Onglyza sulla conta dei linfociti nei pazienti con anomalie dei linfociti (ad es. Virus dell'immunodeficienza umana) non è noto.
piastrine
Onglyza non ha dimostrato un effetto clinicamente significativo o coerente sulla conta piastrinica nei sei studi clinici di sicurezza ed efficacia controllati in doppio cieco, controllati in doppio cieco.
superiore
Interazioni farmacologiche
Induttori di enzimi CYP3A4 / 5
La rifampicina ha ridotto significativamente l'esposizione a saxagliptin senza modificare l'area sotto la curva di concentrazione nel tempo (AUC) del suo metabolita attivo, 5-idrossi saxagliptin. La rifampicina non ha influenzato l'inibizione dell'attività plasmatica della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) in un intervallo di dose di 24 ore. Pertanto, non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio di Onglyza. [Vedere Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
Inibitori degli enzimi CYP3A4 / 5
Inibitori moderati del CYP3A4 / 5
Diltiazem ha aumentato l'esposizione di saxagliptin. Si prevedono aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin in presenza di altri CYP3A4 / 5 moderati inibitori (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil); tuttavia, non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio di Onglyza. [Vedere Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
Inibitori forti del CYP3A4 / 5
Il ketoconazolo ha aumentato significativamente l'esposizione a saxagliptin. Simili aumenti significativi simili delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin sono previsti con altri potenti inibitori del CYP3A4 / 5 (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). La dose di Onglyza deve essere limitata a 2,5 mg quando somministrato in concomitanza con un potente inibitore del CYP3A4 / 5. [Vedere Dosaggio e amministrazione, Forti inibitori del CYP3A4 / 5 e Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
superiore
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza B
Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Onglyza, come altri farmaci antidiabetici, deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna dose testata quando somministrato a ratti e conigli gravidi durante i periodi di organogenesi. L'ossificazione incompleta del bacino, una forma di ritardo dello sviluppo, si è verificata nei ratti alla dose di 240 mg / kg, o circa 1503 e 66 volte l'esposizione umana a saxagliptin e al metabolita attivo, rispettivamente, alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 5 mg. Tossicità materna e peso corporeo fetale ridotto sono stati osservati rispettivamente a 7986 e 328 volte l'esposizione umana all'MRHD per saxagliptin e il metabolita attivo. Piccole variazioni scheletriche nei conigli si sono verificate ad una dose tossica per la madre di 200 mg / kg, ovvero circa 1432 e 992 volte la MRHD. Quando somministrato a ratti in combinazione con metformina, saxagliptin non era teratogeno né embrionale a esposizioni 21 volte superiori a saxagliptin MRHD. La somministrazione combinata di metformina con una dose più alta di saxagliptin (109 volte la MRX saxagliptin) è stata associata a craniorachischisis (un raro difetto del tubo neurale caratterizzato da una chiusura incompleta del cranio e della colonna vertebrale) in due feti da diga singola. Le esposizioni alla metformina in ciascuna combinazione erano 4 volte l'esposizione umana di 2000 mg al giorno.
Saxagliptin somministrato alle femmine di ratto dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 20 ha comportato una riduzione del peso corporeo negli uomini e prole femminile solo a dosi tossiche per la madre (esposizioni ø 1629 e 53 volte saxagliptin e il suo metabolita attivo al MRHD). Non è stata osservata tossicità funzionale o comportamentale nella prole di ratti trattati con saxagliptin a qualsiasi dose.
Saxagliptin attraversa la placenta nel feto in seguito alla somministrazione in ratti gravidi.
Madri che allattano
Saxagliptin è secreto nel latte dei ratti in allattamento con un rapporto di circa 1: 1 con concentrazioni plasmatiche di farmaco. Non è noto se saxagliptin sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono secreti nel latte materno, si deve usare cautela quando Onglyza viene somministrato a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Onglyza nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Nei sei studi clinici controllati in doppio cieco di sicurezza ed efficacia di Onglyza, 634 (15,3%) dei 4148 pazienti randomizzati avevano 65 anni e oltre e 59 (1,4%) pazienti avevano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età compresa tra 65 e i pazienti più giovani. Sebbene questa esperienza clinica non abbia identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e pazienti più giovani, non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Saxagliptin e il suo metabolita attivo vengono eliminati in parte dal rene. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, occorre prestare attenzione nella selezione della dose negli anziani in base alla funzionalità renale. [Vedere Dosaggio e amministrazione, Pazienti con insufficienza renale e Farmacologia clinica, Farmacocinetica.]
superiore
sovradosaggio
In uno studio clinico controllato, una volta al giorno, somministrato per via orale Onglyza in soggetti sani a dosi fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte MRHD) non ha avuto reazioni avverse cliniche correlate alla dose e nessun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc o sul cuore Vota.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto come stabilito dallo stato clinico del paziente. Saxagliptin e il suo metabolita attivo vengono rimossi per emodialisi (23% della dose nell'arco di 4 ore).
superiore
Descrizione
Saxagliptin è un inibitore attivo per via orale dell'enzima DPP4.
Saxagliptin monoidrato è descritto chimicamente come (1S, 3S, 5S) -2 - [(2S) -2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo [3.3.1.13,7] dec-1-il) acetil] -2-azabiciclo [3.1.0] esano-3-carbonitrile, monoidrato o (1S, 3S, 5S) - 2 - [(2S) - 2 - Amino - 2 - (3 - idrossiaammantan - 1 - il) acetil] - 2 - azabiciclo [3.1.0] esano - 3 - carbonitrile idrato. La formula empirica è C18H25N3O2-H2O e il peso molecolare è 333,43. La formula strutturale è:
Saxagliptin monoidrato è una polvere cristallina di colore da bianco a giallo chiaro o marrone chiaro, non igroscopica. È moderatamente solubile in acqua a 24 ° C ± 3 ° C, leggermente solubile in etil acetato e solubile in metanolo, etanolo, alcool isopropilico, acetonitrile, acetone e polietilenglicole 400 (PEG 400).
Ogni compressa rivestita con film di Onglyza per uso orale contiene 2,79 mg di saxagliptin cloridrato (anidro) equivalente a 2,5 mg di saxagliptin o 5,58 mg di saxagliptin cloridrato (anidro) equivalente a 5 mg di saxagliptin e i seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica e stearato di magnesio. Inoltre, il rivestimento del film contiene i seguenti ingredienti inattivi: alcool polivinilico, polietilenglicole, biossido di titanio, talco e ossidi di ferro.
superiore
Farmacologia clinica
Meccanismo di azione
Aumento delle concentrazioni degli ormoni della incretina come il peptide-1 glucagone (GLP-1) e glucosio-dipendente il polipeptide insulinotropico (GIP) viene rilasciato nel flusso sanguigno dall'intestino tenue in risposta a pasti. Questi ormoni causano il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas in modo glucosio-dipendente ma vengono inattivati dall'enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) in pochi minuti. GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, riducendo la produzione di glucosio epatico. Nei pazienti con diabete di tipo 2, le concentrazioni di GLP-1 sono ridotte ma viene preservata la risposta insulinica al GLP-1. Saxagliptin è un inibitore competitivo del DPP4 che rallenta l'inattivazione degli ormoni dell'incretina, aumentando così il flusso sanguigno concentrazioni e riduzione delle concentrazioni di glucosio a digiuno e postprandiale in modo glucosio-dipendente in pazienti con diabete di tipo 2 mellito.
farmacodinamica
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la somministrazione di Onglyza inibisce l'attività dell'enzima DPP4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico di glucosio orale o un pasto, questa inibizione del DPP4 ha provocato un aumento da 2 a 3 volte dei livelli circolanti di GLP-1 e GIP, diminuzione delle concentrazioni di glucagone e aumento della secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. L'aumento dell'insulina e la diminuzione del glucagone sono stati associati a concentrazioni di glucosio a digiuno più basse e riduzione dell'escursione di glucosio a seguito di un carico di glucosio orale o di un pasto.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio di confronto attivo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 4 vie, comparatore attivo usando moxifloxacina in 40 soggetti sani, Onglyza non è stato associato a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc o della frequenza cardiaca a dosi giornaliere fino a 40 mg (8 volte il MRHD).
farmacocinetica
La farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo, 5-idrossi saxagliptin erano simili nei soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Il C.max e i valori di AUC di saxagliptin e del suo metabolita attivo sono aumentati proporzionalmente nell'intervallo di dosi compreso tra 2,5 e 400 mg. Dopo una singola dose orale di 5 mg di saxagliptin in soggetti sani, i valori medi di AUC plasmatici per saxagliptin e il suo metabolita attivo erano rispettivamente 78 ng-h / mL e 214 ng-h / mL. Il plasma corrispondente Cmax i valori erano rispettivamente 24 ng / mL e 47 ng / mL. La variabilità media (% CV) per AUC e Cmax sia per saxagliptin che per il suo metabolita attivo erano inferiori al 25%.
Non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di saxagliptin o del suo metabolita attivo con dosi ripetute una volta al giorno a qualsiasi livello di dose. Non sono state osservate dipendenza dose-tempo nella clearance di saxagliptin e del suo metabolita attivo per 14 giorni di somministrazione una volta al giorno di saxagliptin a dosi comprese tra 2,5 e 400 mg.
Assorbimento
Il tempo mediano alla massima concentrazione (Tmax) dopo la dose di 5 mg una volta al giorno era di 2 ore per saxagliptin e 4 ore per il suo metabolita attivo. La somministrazione con un pasto ricco di grassi ha comportato un aumento della Tmax di saxagliptin di circa 20 minuti rispetto alle condizioni di digiuno. C'è stato un aumento del 27% dell'AUC di saxagliptin quando somministrato con un pasto rispetto alle condizioni di digiuno. Onglyza può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il legame proteico in vitro di saxagliptin e del suo metabolita attivo nel siero umano è trascurabile. Pertanto, non si prevede che i cambiamenti nei livelli di proteine nel sangue in vari stati patologici (ad es. Insufficienza renale o epatica) alterino la disposizione di saxagliptin.
Metabolismo
Il metabolismo di saxagliptin è principalmente mediato dal citocromo P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Il principale metabolita di saxagliptin è anche un inibitore della DPP4, che è potente la metà di saxagliptin. Pertanto, forti inibitori e induttori del CYP3A4 / 5 altereranno la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo. [Vedere Interazioni farmacologiche.]
Escrezione
Saxagliptin è eliminato per via renale ed epatica. A seguito di una singola dose da 50 mg di 14C-saxagliptin, 24%, 36% e 75% della dose è stato escreto nelle urine come saxagliptin, il suo metabolita attivo e la radioattività totale, rispettivamente. La clearance renale media di saxagliptin (~ 230 mL / min) era maggiore della velocità di filtrazione glomerulare stimata media (~ 120 mL / min), suggerendo un'escrezione renale attiva. Un totale del 22% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle feci che rappresentano la frazione della dose di saxagliptin escreta nella bile e / o farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo una singola dose orale di Onglyza 5 mg in soggetti sani, l'emivita terminale plasmatica media (t1/2) per saxagliptin e il suo metabolita attivo erano rispettivamente 2,5 e 3,1 ore.
Popolazioni specifiche
Insufficienza renale
È stato condotto uno studio in dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di saxagliptin (dose da 10 mg) in soggetti con vari gradi di insufficienza renale cronica (N = 8 per gruppo) rispetto ai soggetti con insufficienza renale normale funzione. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati sulla base della clearance della creatinina come lievi (> 50 a â â ¤80 ml / min), moderato (da 30 a 50 ml / min) e grave (<30 ml / min), nonché pazienti con malattia renale allo stadio terminale emodialisi. La clearance della creatinina è stata stimata dalla creatinina sierica sulla base della formula Cockcroft-Gault:
CrCl = [140 â age ’età (anni)] × peso (kg) {× 0,85 per pazienti di sesso femminile}
[72 × creatinina sierica (mg / dL)]
Il grado di insufficienza renale non ha influenzato la Cmax di saxagliptin o il suo metabolita attivo. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, i valori di AUC di saxagliptin e del suo metabolita attivo erano rispettivamente del 20% e del 70% più alti rispetto ai valori di AUC in soggetti con normale funzionalità renale. Poiché aumenti di questa entità non sono considerati clinicamente rilevanti, si sconsiglia un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve. In soggetti con insufficienza renale moderata o grave, i valori di AUC di saxagliptin e dei suoi attivi il metabolita era fino a 2,1 e 4,5 volte più alto, rispettivamente, dei valori di AUC in soggetti con rene normale funzione. Per ottenere esposizioni plasmatiche di saxagliptin e del suo metabolita attivo simili a quelle dei pazienti con normale funzionalità renale, la dose raccomandata è 2,5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, nonché nei pazienti con patologia renale allo stadio terminale che richiedono emodialisi. Saxagliptin viene rimosso per emodialisi.
Insufficienza epatica
In soggetti con compromissione epatica (classi A, B e C di Child-Pugh), media Cmax e l'AUC di saxagliptin erano rispettivamente dell'8% e del 77% più alti, rispetto ai controlli sani associati dopo la somministrazione di una singola dose da 10 mg di saxagliptin. Il corrispondente Cmax e l'AUC del metabolita attivo erano rispettivamente inferiori del 59% e del 33% rispetto ai controlli sani abbinati. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica.
Indice di massa corporea
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio in base all'indice di massa corporea (BMI) che non è stato identificato come significativo covariata sulla clearance apparente di saxagliptin o del suo metabolita attivo nella popolazione farmacocinetica analisi.
Genere
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di saxagliptin tra maschi e femmine. Rispetto ai maschi, le femmine avevano valori di esposizione per il metabolita attivo circa il 25% più alti rispetto ai maschi, ma è improbabile che questa differenza abbia rilevanza clinica. Il genere non è stato identificato come una covariata significativa sulla clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita attivo nell'analisi farmacocinetica di popolazione.
geriatrico
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio in base alla sola età. I soggetti anziani (65-80 anni) avevano una media geometrica C superiore del 23% e 59%max e valori medi geometrici dell'AUC, rispettivamente, per saxagliptin rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Le differenze nella farmacocinetica dei metaboliti attivi tra soggetti anziani e giovani generalmente riflettono le differenze osservate nella farmacocinetica di saxagliptin. La differenza tra la farmacocinetica di saxagliptin e il metabolita attivo nei giovani e negli anziani i soggetti sono probabilmente dovuti a molteplici fattori, tra cui il declino della funzionalità renale e della capacità metabolica età crescente. L'età non è stata identificata come una covariata significativa sulla clearance apparente di saxagliptin e del suo metabolita attivo nell'analisi farmacocinetica di popolazione
pediatrico
Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di saxagliptin in pazienti pediatrici.
Razza ed etnia
Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha confrontato la farmacocinetica di saxagliptin e il suo attivo metabolita in 309 soggetti caucasici con 105 soggetti non caucasici (costituiti da sei razziali gruppi). Non sono state rilevate differenze significative nella farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo tra queste due popolazioni.
Interazioni farmaco-farmaco
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Il metabolismo di saxagliptin è principalmente mediato dal CYP3A4 / 5.
Negli studi in vitro, saxagliptin e il suo metabolita attivo non hanno inibito CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, né inducono CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Pertanto, non si prevede che saxagliptin modifichi la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza metabolizzati da questi enzimi. Saxagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) ma non è un inibitore o induttore significativo della P-gp.
Il legame proteico in vitro di saxagliptin e del suo metabolita attivo nel siero umano è trascurabile. Pertanto, il legame con le proteine non avrebbe un'influenza significativa sulla farmacocinetica di saxagliptin o di altri farmaci.
Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche
Effetti di Saxagliptin su altri farmaci
Negli studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, saxagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, glicburide, pioglitazone, digossina, simvastatina, diltiazem o ketoconazolo.
Metformina: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (100 mg) e metformina (1000 mg), un substrato di hOCT-2, non ha alterato la farmacocinetica della metformina in soggetti sani. Pertanto, Onglyza non è un inibitore del trasporto mediato da hOCT-2.
Glyburide: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (10 mg) e glyburide (5 mg), un substrato del CYP2C9, ha aumentato il plasma Cmax di gliburide del 16%; tuttavia, l'AUC del gliburide è rimasta invariata. Pertanto, Onglyza non inibisce significativamente il metabolismo mediato dal CYP2C9.
Pioglitazone: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e pioglitazone (45 mg), un substrato del CYP2C8, ha aumentato il plasma Cmax di pioglitazone del 14%; tuttavia, l'AUC di pioglitazone è rimasta invariata.
Digossina: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e digossina (0,25 mg), un substrato della P-gp, non ha alterato la farmacocinetica della digossina. Pertanto, Onglyza non è un inibitore o induttore del trasporto mediato dalla P-gp.
Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e simvastatina (40 mg), un substrato del CYP3A4 / 5, non ha alterato la farmacocinetica della simvastatina. Pertanto, Onglyza non è un inibitore o induttore del metabolismo mediato dal CYP3A4 / 5.
Diltiazem: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e diltiazem (formulazione a lunga durata d'azione di 360 mg allo stato stazionario), un moderato inibitore del CYP3A4 / 5, ha aumentato il C del plasmamax di diltiazem del 16%; tuttavia, l'AUC di diltiazem è rimasta invariata.
Ketoconazolo: somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (100 mg) e dosi multiple di ketoconazolo (200 mg ogni 12 ore a stato stazionario), un forte inibitore del CYP3A4 / 5 e della P-gp, ha ridotto la Cmax e l'AUC plasmatiche del ketoconazolo del 16% e del 13%, rispettivamente.
Effetti di altri farmaci su Saxagliptin
Metformina: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (100 mg) e metformina (1000 mg), un substrato di hOCT-2, ha ridotto la Cmax di saxagliptin del 21%; tuttavia, l'AUC è rimasta invariata.
Glyburide: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (10 mg) e glyburide (5 mg), un substrato del CYP2C9, ha aumentato la Cmax di saxagliptin dell'8%; tuttavia, l'AUC di saxagliptin è rimasta invariata.
Pioglitazone: somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e pioglitazone (45 mg), un substrato di CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore), non hanno alterato la farmacocinetica di saxagliptin.
Digossina: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e digossina (0,25 mg), un substrato della P-gp, non ha alterato la farmacocinetica di saxagliptin.
Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e simvastatina (40 mg), un substrato del CYP3A4 / 5, ha aumentato la Cmax di saxagliptin del 21%; tuttavia, l'AUC di saxagliptin è rimasta invariata.
Diltiazem: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (10 mg) e diltiazem (formulazione a lunga durata d'azione di 360 mg allo stato stazionario), un moderato inibitore del CYP3A4 / 5, ha aumentato la Cmax di saxagliptin del 63% e l'AUC di 2,1 volte. Questo è stato associato con una corrispondente riduzione della Cmax e AUC del metabolita attivo rispettivamente del 44% e del 36%.
Ketoconazolo: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (100 mg) e ketoconazolo (200 mg ogni 12 ore allo stato stazionario), un forte inibitore di CYP3A4 / 5 e P-gp, ha aumentato la Cmax per saxagliptin del 62% e l'AUC di 2,5 volte. Questo è stato associato con una corrispondente riduzione della Cmax e AUC del metabolita attivo rispettivamente del 95% e del 91%.
In un altro studio, la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (20 mg) e ketoconazolo (200 mg ogni 12 ore allo stato stazionario), ha aumentato la Cmax e AUC di saxagliptin rispettivamente di 2,4 e 3,7 volte. Questo è stato associato con una corrispondente riduzione della Cmax e AUC del metabolita attivo rispettivamente del 96% e del 90%.
Rifampicina: la somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (5 mg) e rifampicina (600 mg QD allo stato stazionario) ha ridotto la Cmax e AUC di saxagliptin del 53% e 76%, rispettivamente, con un corrispondente aumento di Cmax (39%) ma nessuna variazione significativa nell'AUC plasmatica del metabolita attivo.
Omeprazolo: somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere di saxagliptin (10 mg) e omeprazolo (40 mg), un CYP2C19 (maggiore) e substrato del CYP3A4, un inibitore del CYP2C19 e un induttore del MRP-3, non hanno alterato la farmacocinetica di saxagliptin.
Idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + simeticone: somministrazione concomitante di una singola dose di saxagliptin (10 mg) e una liquido contenente idrossido di alluminio (2400 mg), idrossido di magnesio (2400 mg) e simeticone (240 mg) hanno ridotto la Cmax di saxagliptin del 26%; tuttavia, l'AUC di saxagliptin è rimasta invariata.
Famotidina: la somministrazione di una singola dose di saxagliptin (10 mg) 3 ore dopo una singola dose di famotidina (40 mg), un inibitore di hOCT-1, hOCT-2 e hOCT-3, ha aumentato la Cmax di saxagliptin del 14%; tuttavia, l'AUC di saxagliptin è rimasta invariata.
superiore
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità
Saxagliptin non ha indotto tumori nei topi (50, 250 e 600 mg / kg) o nei ratti (25, 75, 150 e 300 mg / kg) alle dosi più elevate valutate. Le dosi più alte valutate nei topi erano equivalenti a circa 870 (maschi) e 1165 (femmine) volte l'esposizione umana alla MRHD di 5 mg / giorno. Nei ratti, le esposizioni erano circa 355 (maschi) e 2217 (femmine) volte la MRHD.
Saxagliptin non era mutageno o clastogenico con o senza attivazione metabolica in un test batterico in vitro Ames, un test citogenetico in vitro nell'uomo primario linfociti, un test del micronucleo orale in vivo nei ratti, uno studio di riparazione del DNA orale in vivo nei ratti e uno studio citogenetico orale in vivo / in vitro nel sangue periferico di ratto linfociti. Il metabolita attivo non era mutageno in un test batterico di Ames in vitro.
In uno studio sulla fertilità nel ratto, i maschi sono stati trattati con dosi di gavage orali per 2 settimane prima dell'accoppiamento, durante l'accoppiamento e fino a interruzione (circa 4 settimane in totale) e le femmine sono state trattate con dosi di gavage orali per 2 settimane prima dell'accoppiamento attraverso la gestazione giorno 7 Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità a esposizioni di circa 603 (maschi) e 776 (femmine) volte la MRHD. Dosi più elevate che hanno provocato tossicità materna hanno anche aumentato i riassorbimenti fetali (circa 2069 e 6138 volte la MRHD). Sono stati osservati effetti aggiuntivi su estro ciclo, fertilità, ovulazione e impianto a circa 6138 volte la MRHD.
Tossicologia animale
Saxagliptin ha prodotto alterazioni cutanee avverse alle estremità delle scimmie cynomolgus (croste e / o ulcerazioni di coda, cifre, scroto e / o naso). Le lesioni cutanee erano reversibili a circa 20 volte la MRHD, ma in alcuni casi erano irreversibili e necrotizzanti a esposizioni più elevate. Non sono stati osservati cambiamenti avversi della pelle ad esposizioni simili a (da 1 a 3 volte) la MRHD di 5 mg. Correlati clinici alle lesioni cutanee nelle scimmie non sono stati osservati negli studi clinici sull'uomo con saxagliptin.
superiore
Studi clinici
Onglyza è stato studiato in monoterapia e in associazione con metformina, glicburide e terapia tiazolidinedione (pioglitazone e rosiglitazone). Onglyza non è stato studiato in associazione con insulina.
Un totale di 4148 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati in sei studi clinici controllati in doppio cieco condotti per valutare la sicurezza e l'efficacia glicemica di Onglyza. Un totale di 3021 pazienti in questi studi sono stati trattati con Onglyza. In questi studi, l'età media era di 54 anni e il 71% dei pazienti era caucasico, il 16% era asiatico, il 4% era nero e il 9% era di altri gruppi razziali. Altri 423 pazienti, di cui 315 che hanno ricevuto Onglyza, hanno partecipato a uno studio di dosaggio della durata di 6-12 settimane controllato con placebo.
In questi sei studi in doppio cieco, Onglyza è stato valutato a dosi di 2,5 mg e 5 mg una volta al giorno. Tre di questi studi hanno anche valutato una dose di saxagliptin di 10 mg al giorno. La dose giornaliera di 10 mg di saxagliptin non ha fornito una maggiore efficacia rispetto alla dose giornaliera di 5 mg. Il trattamento con Onglyza a tutte le dosi ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell'emoglobina A1c (A1C), glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e glucosio postprandiale di 2 ore (PPG) dopo un test standard di tolleranza al glucosio orale (OGTT), rispetto a controllo. Sono state osservate riduzioni di A1C tra i sottogruppi tra cui sesso, età, razza e BMI di base.
Onglyza non è stato associato a cambiamenti significativi rispetto al basale nel peso corporeo o ai lipidi sierici a digiuno rispetto al placebo.
monoterapia
Un totale di 766 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati dalla dieta e dall'esercizio fisico (dal A1C al 7% al 10%) ha partecipato a due studi di 24 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza monoterapia.
Nel primo studio, a seguito di una dieta in cieco di 2 settimane, dell'esercizio fisico e del periodo iniziale placebo, 401 pazienti sono stati randomizzati a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di Onglyza o placebo. I pazienti che non hanno raggiunto specifici obiettivi glicemici durante lo studio sono stati trattati con terapia di salvataggio con metformina, aggiunta a placebo o Onglyza. L'efficacia è stata valutata all'ultima misurazione prima della terapia di salvataggio per i pazienti che necessitano di soccorso. La titolazione della dose di Onglyza non era consentita.
Il trattamento con Onglyza 2,5 mg e 5 mg al giorno ha fornito miglioramenti significativi di A1C, FPG e PPG rispetto al placebo (Tabella 3). La percentuale di pazienti che hanno interrotto per mancanza di controllo glicemico o che sono stati salvati per la riunione prespecificata i criteri glicemici erano del 16% nel gruppo di trattamento con Onglyza 2,5 mg, del 20% nel gruppo di trattamento con Onglyza 5 mg e del 26% nel gruppo placebo.
Tabella 3: Parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di monoterapia con Onglyza in pazienti con diabete di tipo 2 *
| Parametro di efficacia | Onglyza 2,5 mg N = 102 |
Onglyza 5 mg N = 106 |
Placebo N = 95 |
|---|---|---|---|
| * Popolazione intenta a trattare utilizzando l'ultima osservazione sullo studio o l'ultima osservazione prima della terapia di salvataggio con metformina per i pazienti che necessitano di soccorso. | |||
| †I minimi quadrati sono adeguati per il valore di base. | |||
| c valore p <0,0001 rispetto al placebo | |||
| § valore p <0,05 rispetto al placebo | |||
| ¶ Il significato non è stato testato per la PPG di 2 ore per la dose di 2,5 mg di Onglyza. | |||
| Emoglobina A1C (%) | N = 100 | N = 103 | N = 92 |
| Linea di base (media) | 7.9 | 8.0 | 7.9 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −0.4 | −0.5 | +0.2 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −0.6c | −0.6c | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−0.9, −0.3) | (−0.9, −0.4) | |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto A1C <7% | 35% (35/100) | 38% §(39/103) | 24% (22/92) |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | N = 101 | N = 105 | N = 92 |
| Linea di base (media) | 178 | 171 | 172 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −15 | −9 | +6 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −21 § | −15 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−31, −10) | (−25, −4) | |
| Glucosio postprandiale di 2 ore (mg / dL) | N = 78 | N = 84 | N = 71 |
| Linea di base (media) | 279 | 278 | 283 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −45 | −43 | −6 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −39 ¶ | −37 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−61, −16) | (−59, −15) |
È stato condotto un secondo studio di monoterapia di 24 settimane per valutare una gamma di regimi posologici per Onglyza. I pazienti naive al trattamento con diabete inadeguatamente controllato (dal 1% al 7% al 10%) sono stati sottoposti a una dieta in cieco di 2 settimane, all'esercizio fisico e al periodo iniziale di placebo. Un totale di 365 pazienti sono stati randomizzati a 2,5 mg ogni mattina, 5 mg ogni mattina, 2,5 mg con possibile titolazione a 5 mg ogni mattina o 5 mg ogni sera di Onglyza o placebo. I pazienti che non hanno raggiunto specifici obiettivi glicemici durante lo studio sono stati trattati con la terapia di salvataggio con metformina aggiunta al placebo o Onglyza; il numero di pazienti randomizzati per gruppo di trattamento variava da 71 a 74.
Il trattamento con Onglyza 5 mg ogni mattina o 5 mg ogni sera ha fornito miglioramenti significativi dell'A1C rispetto al placebo (riduzioni medie corrette per il placebo di "0,4% e" 0,3%, rispettivamente). Il trattamento con Onglyza 2,5 mg ogni mattina ha fornito anche un significativo miglioramento dell'A1C rispetto al placebo (riduzione media corretta del placebo dello "0,4%).
Terapia combinata
Terapia combinata aggiuntiva con metformina
Un totale di 743 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a questo studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la efficacia e sicurezza di Onglyza in associazione con metformina in pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C - 7% e - 10%) su metformina solo. Per qualificarsi per l'arruolamento, i pazienti dovevano assumere una dose stabile di metformina (1500-2550 mg al giorno) per almeno 8 settimane.
I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un lead-in placebo in singolo cieco, di 2 settimane, dietetico ed esercizio fisico periodo durante il quale i pazienti hanno ricevuto metformina alla loro dose pre-studio, fino a 2500 mg al giorno, per la durata del trattamento studia. Dopo il periodo iniziale, i pazienti idonei sono stati randomizzati a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di Onglyza o placebo in aggiunta alla loro attuale dose di metformina in aperto. I pazienti che non hanno raggiunto specifici obiettivi glicemici durante lo studio sono stati trattati con la terapia di salvataggio di pioglitazone, aggiunta ai farmaci di studio esistenti. Non sono consentite titolazioni della dose di Onglyza e metformina.
Onglyza 2,5 mg e 5 mg in aggiunta alla meformina hanno apportato miglioramenti significativi in A1C, FPG e PPG rispetto al componente aggiuntivo placebo alla metformina (Tabella 4). Le variazioni medie dal basale per A1C nel tempo e all'endpoint sono mostrate nella Figura 1. La percentuale di pazienti che hanno interrotto per mancanza di controllo glicemico o che sono stati salvati per soddisfare i criteri glicemici prespecificati era del 15% nel componente aggiuntivo Onglyza 2,5 mg al gruppo metformina, il 13% nel componente aggiuntivo Onglyza 5 mg al gruppo metformina e il 27% nel componente aggiuntivo placebo alla metformina gruppo.
Tabella 4: Parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di Onglyza come terapia di associazione aggiuntiva con metformina *
| Parametro di efficacia | Onglyza 2,5 mg + Metformina N = 192 |
Onglyza 5 mg + Metformina N = 191 |
Placebo + Metformina N = 179 |
|---|---|---|---|
| * Popolazione intenta a trattare utilizzando l'ultima osservazione sullo studio o l'ultima osservazione prima della terapia di salvataggio con pioglitazone per i pazienti che necessitano di soccorso. | |||
| †I minimi quadrati sono adeguati per il valore di base. | |||
| c valore p <0,0001 rispetto a placebo + metformina | |||
| § valore p <0,05 rispetto a placebo + metformina | |||
| Emoglobina A1C (%) | N = 186 | N = 186 | N = 175 |
| Linea di base (media) | 8.1 | 8.1 | 8.1 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −0.6 | −0.7 | +0.1 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −0.7c | −0.8c | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−0.9, −0.5) | (−1.0, −0.6) | |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto A1C <7% | 37% §(69/186) | 44% §(81/186) | 17% (29/175) |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | N = 188 | N = 187 | N = 176 |
| Linea di base (media) | 174 | 179 | 175 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −14 | −22 | +1 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −16 § | −23 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−23, −9) | (−30, −16) | |
| Glucosio postprandiale di 2 ore (mg / dL) | N = 155 | N = 155 | N = 135 |
| Linea di base (media) | 294 | 296 | 295 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −62 | −58 | −18 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −44 § | −40 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−60, −27) | (−56, −24) |
Figura 1: Variazione media rispetto al basale in A1C in una prova controllata con placebo di Onglyza come terapia di associazione aggiuntiva con metformina *
* Include pazienti con valore basale e valore 24 settimane.
La Settimana 24 (LOCF) include la popolazione intent-to-treat utilizzando l'ultima osservazione sullo studio prima della terapia di salvataggio con pioglitazone per i pazienti che necessitano di soccorso. La variazione media rispetto al basale viene regolata per il valore del basale.
Terapia combinata aggiuntiva con un tiazolidinedione
Un totale di 565 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a questo studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la efficacia e sicurezza di Onglyza in associazione con un tiazolidinedione (TZD) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (A1C da 7 7% a 10 10,5%) su TZD da solo. Per qualificarsi per l'arruolamento, i pazienti dovevano assumere una dose stabile di pioglitazone (30-45 mg una volta al giorno) o rosiglitazone (4 mg una volta al giorno o 8 mg una volta al giorno o in due dosi divise da 4 mg) per almeno 12 settimane.
I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un singolo cieco, 2 settimane, dietetico ed esercizio fisico periodo iniziale di placebo durante il quale i pazienti hanno ricevuto TZD alla loro dose pre-studio per la durata della studia. Dopo il periodo iniziale, i pazienti idonei sono stati randomizzati a 2,5 mg o 5 mg di Onglyza o placebo in aggiunta alla loro attuale dose di TZD. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere specifici obiettivi glicemici durante lo studio sono stati trattati con il salvataggio della metformina, aggiunto ai farmaci di studio esistenti. La titolazione della dose di Onglyza o TZD non era consentita durante lo studio. Un cambiamento nel regime TZD da rosiglitazone a pioglitazone a dosi terapeutiche equivalenti specificate era consentito a discrezione dello sperimentatore se ritenuto medico appropriato.
Onglyza 2,5 mg e 5 mg in aggiunta a TZD hanno apportato miglioramenti significativi in A1C, FPG e PPG rispetto al componente aggiuntivo placebo in TZD (Tabella 5). La percentuale di pazienti che hanno interrotto per mancanza di controllo glicemico o che sono stati salvati per soddisfare i criteri glicemici prespecificati era del 10% nel componente aggiuntivo 2,5 mg di Onglyza nel gruppo TZD, del 6% nel componente aggiuntivo 5 mg di Onglyza nel gruppo TZD e del 10% nel componente aggiuntivo placebo di TZD gruppo.
Tabella 5: Parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di Onglyza come terapia di associazione aggiuntiva con un tiazolidinedione *
| Parametro di efficacia | Onglyza 2,5 mg + TZD N = 195 |
Onglyza 5 mg + TZD N = 186 |
Placebo + TZD N = 184 |
|---|---|---|---|
| * Popolazione intenta a trattare utilizzando l'ultima osservazione sullo studio o l'ultima osservazione prima della terapia di salvataggio con metformina per i pazienti che necessitano di soccorso. | |||
| †I minimi quadrati sono adeguati per il valore di base. | |||
| c valore p <0,0001 rispetto al placebo + TZD | |||
| § valore p <0,05 rispetto al placebo + TZD | |||
| Emoglobina A1C (%) | N = 192 | N = 183 | N = 180 |
| Linea di base (media) | 8.3 | 8.4 | 8.2 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −0.7 | −0.9 | −0.3 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −0.4 § | −0.6c | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−0.6, −0.2) | (−0.8, −0.4) | |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto A1C <7% | 42% §(81/192) | 42% §(77/184) | 26% (46/180) |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | N = 193 | N = 185 | N = 181 |
| Linea di base (media) | 163 | 160 | 162 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −14 | −17 | −3 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −12 § | −15 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−20, −3) | (−23, −6) | |
| Glucosio postprandiale di 2 ore (mg / dL) | N = 156 | N = 134 | N = 127 |
| Linea di base (media) | 296 | 303 | 291 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −55 | −65 | −15 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata†) | −40 § | −50 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−56, −24) | (−66, −34) |
Terapia combinata aggiuntiva con Glyburide
Un totale di 768 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a questo studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza in associazione con una sulfonilurea (SU) in pazienti con controllo glicemico inadeguato al momento dell'arruolamento (da A1C 7.5 ¥ 7,5% a 1010%) su una dose submassimale di SU solo. Per qualificarsi per l'arruolamento, i pazienti dovevano assumere una dose submassimale di SU per 2 mesi o più. In questo studio, Onglyza in combinazione con una dose fissa intermedia di SU è stata confrontata con la titolazione con una dose più alta di SU.
I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo iniziale di un singolo cieco, di 4 settimane, dietetico ed esercizio fisico e sono stati sottoposti a glicburide 7,5 mg una volta al giorno. Dopo il periodo di anticipo, i pazienti idonei con A1C da% 7% a â10% sono stati randomizzati a 2,5 mg o 5 mg di Onglyza in aggiunta a 7,5 mg di glyburide o al placebo più una dose giornaliera totale di 10 mg di gliburide. I pazienti che hanno ricevuto placebo erano eleggibili per avere titolato glicopride ad una dose giornaliera totale di 15 mg. Nei pazienti che hanno ricevuto Onglyza 2,5 mg o 5 mg non è stata consentita la titolazione del glyburide. Glyburide potrebbe essere ridimensionato in qualsiasi gruppo di trattamento una volta durante il periodo di studio di 24 settimane a causa dell'ipoglicemia, come ritenuto necessario dallo sperimentatore. Circa il 92% dei pazienti nel gruppo placebo più gliburburide è stato aumentato fino a una dose giornaliera totale finale di 15 mg durante le prime 4 settimane del periodo di studio. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere specifici obiettivi glicemici durante lo studio sono stati trattati con il salvataggio della metformina, aggiunto ai farmaci esistenti nello studio. La titolazione della dose di Onglyza non era consentita durante lo studio.
In combinazione con glyburide, Onglyza 2,5 mg e 5 mg hanno apportato miglioramenti significativi in A1C, FPG e PPG rispetto al gruppo placebo e al gruppo con glyburide up-titolato (Tabella 6). La percentuale di pazienti che hanno interrotto per mancanza di controllo glicemico o che sono stati salvati per soddisfare i criteri glicemici prespecificati era del 18% in il componente aggiuntivo Onglyza 2,5 mg al gruppo gliceride, il 17% nel componente aggiuntivo Onglyza 5 mg al gruppo gliceride e il 30% nel gruppo placebo più il glucide alto-titolato gruppo.
Tabella 6: Parametri glicemici alla settimana 24 in uno studio controllato con placebo di Onglyza come terapia di combinazione aggiuntiva con Glyburide *
| Parametro di efficacia | Onglyza 2,5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 248 |
Onglyza 5 mg + Glyburide 7,5 mg N = 253 |
Placebo + Glyburide potenziato N = 267 |
|---|---|---|---|
| * Popolazione intenta a trattare utilizzando l'ultima osservazione sullo studio o l'ultima osservazione prima della terapia di salvataggio con metformina per i pazienti che necessitano di soccorso. | |||
| †I minimi quadrati sono adeguati per il valore di base. | |||
| c valore p <0,0001 rispetto al placebo + glicuride alto-titolato | |||
| § p-value <0,05 rispetto al placebo + glyburide con alto titolo | |||
| Emoglobina A1C (%) | N = 246 | N = 250 | N = 264 |
| Linea di base (media) | 8.4 | 8.5 | 8.4 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −0.5 | −0.6 | +0.1 |
| Differenza dal glyburide alto-titolato (media corretta†) | −0.6c | −0.7c | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−0.8, −0.5) | (−0.9, −0.6) | |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto A1C <7% | 22% §(55/246) | 23% §(57/250) | 9% (24/264) |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | N = 247 | N = 252 | N = 265 |
| Linea di base (media) | 170 | 175 | 174 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −7 | −10 | +1 |
| Differenza dal glyburide alto-titolato (media corretta†) | −8 § | −10 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−14, −1) | (−17, −4) | |
| Glucosio postprandiale di 2 ore (mg / dL) | N = 195 | N = 202 | N = 206 |
| Linea di base (media) | 309 | 315 | 323 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −31 | −34 | +8 |
| Differenza dal glyburide alto-titolato (media corretta†) | −38 § | −42 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−50, −27) | (−53, −31) |
Co-somministrazione con metformina in pazienti naive al trattamento
Un totale di 1306 pazienti naive al trattamento con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a questo studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di Onglyza somministrato in concomitanza con metformina in pazienti con controllo glicemico inadeguato (da A1C a 8% a 12%) su dieta ed esercizio fisico solo. I pazienti dovevano essere ingenui per il trattamento per essere arruolati in questo studio.
I pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati arruolati in un periodo iniziale di placebo in singolo cieco, di 1 settimana, dietetico ed esercizio fisico. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro bracci di trattamento: Onglyza 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptin 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptin 10 mg + placebo o metformina 500 mg + placebo. Onglyza è stato somministrato una volta al giorno. Nei 3 gruppi di trattamento che utilizzano metformina, la dose di metformina è stata aumentata settimanalmente a incrementi di 500 mg al giorno, come tollerato, fino a un massimo di 2000 mg al giorno in base a FPG. I pazienti che non hanno raggiunto specifici obiettivi glicemici durante gli studi sono stati trattati con il salvataggio di pioglitazone come terapia aggiuntiva.
La somministrazione concomitante di Onglyza 5 mg più metformina ha fornito miglioramenti significativi in A1C, FPG e PPG rispetto al placebo più metformina (Tabella 7).
Tabella 7: Parametri glicemici alla settimana 24 in una sperimentazione controllata con placebo per la somministrazione concomitante di Onglyza con metformina in pazienti naive al trattamento
| Parametro di efficacia | Onglyza 5 mg + Metformina N = 320 |
Placebo + Metformina N = 328 |
|---|---|---|
| * Popolazione intenta a trattare utilizzando l'ultima osservazione sullo studio o l'ultima osservazione prima della terapia di salvataggio con pioglitazone per i pazienti che necessitano di soccorso. | ||
| †I minimi quadrati sono adeguati per il valore di base. | ||
| c valore p <0,0001 rispetto a placebo + metformina | ||
| § valore p <0,05 rispetto a placebo + metformina | ||
| Emoglobina A1C (%) | N = 306 | N = 313 |
| Linea di base (media) | 9.4 | 9.4 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −2.5 | −2.0 |
| Differenza rispetto al placebo + metformina (media aggiustata†) | −0.5c | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−0.7, −0.4) | |
| Percentuale di pazienti che hanno raggiunto A1C <7% | 60% §(185/307) | 41% (129/314) |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | N = 315 | N = 320 |
| Linea di base (media) | 199 | 199 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −60 | −47 |
| Differenza rispetto al placebo + metformina (media aggiustata†) | −13 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−19, −6) | |
| Glucosio postprandiale di 2 ore (mg / dL) | N = 146 | N = 141 |
| Linea di base (media) | 340 | 355 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta†) | −138 | −97 |
| Differenza rispetto al placebo + metformina (media aggiustata†) | −41 § | |
| Intervallo di confidenza al 95% | (−57, −25) |
superiore
Come fornito
Le compresse di Onglyza ™ (saxagliptin) hanno segni su entrambi i lati e sono disponibili nei dosaggi e nei pacchetti elencati nella Tabella 8.
| Tavoletta Forza |
Compressa rivestita con film Colore / Forma |
Tavoletta marcature |
Dimensione del pacchetto | Codice NDC |
|---|---|---|---|---|
| 5 mg | rosa biconvesso, rotondo |
"5" su un lato e "4215" sul retro, con inchiostro blu | Bottiglie da 30 Bottiglie da 90 Bottiglie da 500 Blister da 100 |
0003-4215-11 0003-4215-21 0003-4215-31 0003-4215-41 |
| 2,5 mg | da giallo chiaro a giallo chiaro biconvesso, rotondo |
"2.5" su un lato e "4214" sul retro, con inchiostro blu | Bottiglie da 30 Bottiglie da 90 |
0003-4214-11 0003-4214-21 |
Conservazione e gestione
Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata USP].
superiore
Ultimo aggiornamento: 07/09
E.R. Squibb & Sons, L.L.C.
Informazioni paziente Onglyza
Informazioni dettagliate su segni, sintomi, cause, trattamenti del diabete
Le informazioni contenute in questa monografia non intendono coprire tutti i possibili usi, indicazioni, precauzioni, interazioni farmacologiche o effetti avversi. Questa informazione è generalizzata e non è intesa come consulenza medica specifica. Se ha domande sui medicinali che sta assumendo o desidera maggiori informazioni, consultare il medico, il farmacista o l'infermiere.
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