Actos per diabete di tipo 2
Marchio: Actos
Nome generico: Pioglitazone cloridrato
Contenuti:
Descrizione
Farmacologia
Indicazioni e utilizzo
Controindicazioni
Avvertenze
Precauzioni
Reazioni avverse
Overdose
Dosaggio e amministrazione
Come fornito
Actos, pioglitazone hcl, informazioni per il paziente (in inglese semplice)
ATTENZIONE: GUASTO DEL CUORE CONGESTIVO
- I tiazolidinedioni, incluso Actos, causano o esacerbano l'insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti (vedere AVVERTENZE). Dopo l'inizio di Actos e dopo l'aumento della dose, osservare attentamente i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (incluso aumento di peso eccessivo, rapido, dispnea e / o edema). Se si sviluppano questi segni e sintomi, l'insufficienza cardiaca deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Actos.
- Actos non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. L'inizio di Actos in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV stabilita è controindicato (vedere CONTROINDICAZIONI e AVVERTENZE).
Descrizione
Actos (pioglitazone cloridrato) è un agente antidiabetico orale che agisce principalmente diminuendo la resistenza all'insulina. Actos è usato nella gestione del diabete mellito di tipo 2 (noto anche come diabete mellito non insulino-dipendente [NIDDM] o diabete ad insorgenza adulta). Studi farmacologici indicano che Actos migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli e nel tessuto adiposo e inibisce la gluconeogenesi epatica. Actos migliora il controllo glicemico riducendo i livelli circolanti di insulina.
Pioglitazone [(±) -5 - [[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etossi] fenil] metil] -2,4-] tiazolidinedione monoidrocloruro appartiene a un diversa classe chimica e ha un'azione farmacologica diversa rispetto alle sulfoniluree, alla metformina o alla α-glucosidasi inibitori. La molecola contiene un carbonio asimmetrico e il composto viene sintetizzato e utilizzato come miscela racemica. I due enantiomeri del pioglitazone si interconvertono in vivo. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula strutturale è come mostrato:
Il pioglitazone cloridrato è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di C19H20N2O3S-HCl e un peso molecolare di 392,90 dalton. È solubile in N, N-dimetilformammide, leggermente solubile in etanolo anidro, molto leggermente solubile in acetone e acetonitrile, praticamente insolubile in acqua e insolubile in etere.
Actos è disponibile in compresse per somministrazione orale contenente 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come base) formulato con i seguenti eccipienti: lAttosio monoidrato NF, idrossipropilcellulosa NF, carbossimetilcellulosa calcio NF e magnesio stearato NF.
superiore
Farmacologia clinica
Meccanismo di azione
Actos è un agente antidiabetico tiazolidinedione che dipende dalla presenza di insulina per il suo meccanismo d'azione. Actos riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento dello smaltimento del glucosio insulino-dipendente e riduzione della produzione di glucosio epatico. A differenza delle sulfoniluree, il pioglitazone non è un secretagogo dell'insulina. Il pioglitazone è un potente agonista del recettore-gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα). I recettori PPAR si trovano in tessuti importanti per l'azione dell'insulina come il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il fegato. L'attivazione dei recettori nucleari PPARβ modula la trascrizione di numerosi geni insulino-sensibili coinvolti nel controllo del metabolismo del glucosio e dei lipidi.
Nei modelli animali di diabete, pioglitazone riduce l'iperglicemia, l'iperinsulinemia e l'ipertrigliceridemia caratteristiche degli stati insulino-resistenti come il diabete di tipo 2. Le alterazioni metaboliche prodotte da pioglitazone determinano un aumento della reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono osservate in numerosi modelli animali di insulino-resistenza.
Poiché il pioglitazone aumenta gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non riduce la glicemia nei modelli animali privi di insulina endogena.
Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci
Le concentrazioni sieriche di pioglitazone totale (pioglitazone più metaboliti attivi) rimangono elevate 24 ore dopo la somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di pioglitazone e pioglitazone totale sono raggiunte entro 7 giorni. Allo stato stazionario, due dei metaboliti farmacologicamente attivi di pioglitazone, Metabolites III (M-III) e IV (M-IV), raggiungono concentrazioni sieriche uguali o superiori a pioglitazone. In entrambi i volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa il 30% -50% del picco delle concentrazioni sieriche totali di pioglitazone e dal 20% al 25% dell'area totale sotto la curva siero concentrazione-tempo (AUC).
Massima concentrazione sierica (Cmax), AUC e concentrazioni sieriche minime (Cmin) sia per pioglitazone che per pioglitazone totale aumentano proporzionalmente a dosi di 15 mg e 30 mg al giorno. Vi è un aumento leggermente inferiore a quello proporzionale per pioglitazone e pioglitazone totale alla dose di 60 mg al giorno.
Assorbimento: dopo somministrazione orale, a digiuno, il pioglitazone è dapprima misurabile nel siero entro 30 minuti, con concentrazioni di picco osservate entro 2 ore. Il cibo ritarda leggermente il tempo necessario per raggiungere il picco della concentrazione sierica da 3 a 4 ore, ma non modifica l'entità dell'assorbimento.
Distribuzione: il volume apparente medio di distribuzione (Vd / F) di pioglitazone dopo somministrazione di una dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L / kg di peso corporeo.
Il pioglitazone si lega ampiamente alle proteine (> 99%) nel siero umano, principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine sieriche, ma con minore affinità. Anche i metaboliti M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.
Metabolismo: il pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dall'idrossilazione e dall'ossidazione; i metaboliti si convertono anche parzialmente in glucuronide o coniugati solfato. I metaboliti M-II e M-IV (derivati idrossi del pioglitazone) e M-III (cheto derivato del pioglitazone) sono farmacologicamente attivi nei modelli animali di diabete di tipo 2. Oltre a pioglitazone, M-III e M-IV sono le principali specie correlate al farmaco che si trovano nel siero umano dopo somministrazione multipla. Allo stato stazionario, in entrambi i volontari sani e nei pazienti con diabete di tipo 2, pioglitazone comprende circa dal 30% al 50% delle concentrazioni sieriche di picco totali e dal 20% al 25% di AUC totale.
Dati in vitro dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo di pioglitazone. Le isoforme del citocromo P450 coinvolte sono il CYP2C8 e, in misura minore, il CYP3A4 con contributi aggiuntivi da una varietà di altre isoforme, incluso il CYP1A1, principalmente extraepatico. Sono stati condotti studi in vivo su pioglitazone in associazione con inibitori e substrati della P450 (vedere Interazioni farmacologiche). Rapporti urinari di 6Ÿ-idrossicortisolo / cortisolo misurati in pazienti trattati con Actos hanno mostrato che pioglitazone non è un forte induttore enzimatico del CYP3A4.
Escrezione ed eliminazione: dopo somministrazione orale, circa il 15-30% della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nella bile o invariata o come metaboliti ed eliminata nelle feci.
L'emivita sierica media di pioglitazone e pioglitazone totale varia rispettivamente da 3 a 7 ore e da 16 a 24 ore. Il pioglitazone ha una clearance apparente, CL / F, calcolata tra 5 e 7 L / ora.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale: l'emivita di eliminazione sierica di pioglitazone, M-III e M-IV rimane invariata nei pazienti con moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min) a insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml / min) rispetto al normale soggetti. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Insufficienza epatica: rispetto ai normali controlli, i soggetti con funzionalità epatica compromessa (Child-Pugh Grade B / C) hanno un riduzione approssimativa del 45% di pioglitazone e pioglitazone totale concentrazioni di picco medie ma nessuna variazione dell'AUC media valori.
La terapia con Actos non deve essere iniziata se il paziente mostra evidenza clinica di malattia epatica attiva o livelli sierici di transaminasi (ALT) superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (vedere PRECAUZIONI, Effetti epatici).
Anziani: in soggetti anziani sani, le concentrazioni sieriche di picco di pioglitazone e pioglitazone totale non lo sono significativamente diversi, ma i valori di AUC sono leggermente più alti e i valori di emivita terminale leggermente più lunghi di per soggetti più giovani. Questi cambiamenti non erano di una portata che sarebbero considerati clinicamente rilevanti.
Pediatria: i dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili.
Genere: media Cmax e i valori di AUC sono stati aumentati dal 20% al 60% nelle donne. Come monoterapia e in combinazione con sulfonilurea, metformina o insulina, Actos ha migliorato il controllo glicemico sia negli uomini che nelle donne. In studi clinici controllati, l'emoglobina A1c (HbA1c) le diminuzioni rispetto al basale erano generalmente maggiori per le femmine che per i maschi (differenza media media nell'HbA1c 0.5%). Poiché la terapia deve essere personalizzata per ciascun paziente al fine di ottenere il controllo glicemico, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al solo sesso.
Etnia: i dati di farmacocinetica tra vari gruppi etnici non sono disponibili.
Interazioni farmaco-farmaco
I seguenti farmaci sono stati studiati in volontari sani con una co-somministrazione di Actos 45 mg una volta al giorno. Di seguito sono elencati i risultati:
Contraccettivi orali: co-somministrazione di Actos (45 mg una volta al giorno) e un contraccettivo orale (1 mg di noretindrone più 0,035 mg di etinilestradiolo una volta al giorno) per 21 giorni, ha portato a una riduzione dell'11% e dell'11-14% dell'AUC dell'etinilestradiolo (0-24 ore) e Cmax rispettivamente. Non ci sono stati cambiamenti significativi nell'AUC di noretindrone (0-24 ore) e Cmax. Vista l'elevata variabilità della farmacocinetica di etinilestradiolo, il significato clinico di questo risultato non è noto.
Fexofenadina HCl: la co-somministrazione di Actos per 7 giorni con 60 mg di fexofenadina somministrata per via orale due volte al giorno non ha prodotto effetti significativi sulla farmacocinetica di pioglitazone. Actos non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della fexofenadina.
Glipizide: la co-somministrazione di Actos e 5 mg di glipizide somministrati per via orale una volta al giorno per 7 giorni non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di glipizide.
Digossina: la co-somministrazione di Actos con 0,25 mg di digossina somministrata per via orale una volta al giorno per 7 giorni non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario della digossina.
Warfarin: la somministrazione concomitante di Actos per 7 giorni con warfarin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di warfarin. Actos non ha effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina quando somministrato a pazienti in terapia cronica con warfarin.
Metformina: la co-somministrazione di una singola dose di metformina (1000 mg) e Actos dopo 7 giorni di Actos non ha alterato la farmacocinetica della singola dose di metformina.
Midazolam: la somministrazione di Actos per 15 giorni, seguita da una singola dose da 7,5 mg di sciroppo di midazolam ha comportato una riduzione del 26% di midazolam Cmax e AUC.
Ranitidina HCl: la co-somministrazione di Actos per 7 giorni con ranitidina somministrata per via orale due volte al giorno per 4 o 7 giorni non ha prodotto effetti significativi sulla farmacocinetica di pioglitazone. Actos non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica della ranitidina.
Nifedipine ER: la co-somministrazione di Actos per 7 giorni con 30 mg di nifedipina ER somministrata per via orale una volta al giorno per 4 giorni a i volontari di sesso maschile e femminile hanno prodotto valori medi minimi quadrati (IC al 90%) per nifedipina invariata di 0,83 (0,73 - 0,95) per Cmax e 0,88 (0,80 - 0,96) per l'AUC. Vista l'elevata variabilità della farmacocinetica della nifedipina, il significato clinico di questo risultato non è noto.
Ketoconazolo: co-somministrazione di Actos per 7 giorni con ketoconazolo 200 mg somministrato due volte giornalmente risultava valori medi minimi quadrati (90% CI) per pioglitazone invariato di 1,14 (1,06 - 1,23) per Cmax, 1,34 (1,26 - 1,41) per AUC e 1,87 (1,71 - 2,04) per Cmin.
Atorvastatin Calcium: co-somministrazione di Actos per 7 giorni con atorvastatina calcio (LIPITOR®) 80 mg una volta al giorno risultava valori medi minimi quadrati (90% CI) per pioglitazone invariato di 0,69 (0,57 - 0,85) per Cmax, 0,76 (0,65 - 0,88) per AUC e 0,96 (0,87 - 1,05) per Cmin. Per atorvastatina invariata i valori medi minimi quadrati (90% CI) erano 0,77 (0,66 - 0,90) per Cmax, 0,86 (0,78 - 0,94) per AUC e 0,92 (0,82 - 1,02) per Cmin.
Teofillina: la co-somministrazione di Actos per 7 giorni con teofillina 400 mg somministrata due volte al giorno non ha comportato alcun cambiamento nella farmacocinetica di entrambi i farmaci.
Cytochrome P450: vedi PRECAUZIONI
Gemfibrozil: somministrazione concomitante di gemfibrozil (orale 600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, con pioglitazone (orale 30 mg) in 10 volontari sani pretrattati per 2 giorni prima con gemfibrozil (per via orale 600 mg due volte al giorno), l'esposizione a pioglitazone (AUC0-24) è stata del 226% dell'esposizione a pioglitazone in assenza di gemfibrozil (vedere PRECAUZIONI).
Rifampicina: somministrazione concomitante di rifampicina (600 mg una volta al giorno), un induttore del CYP2C8 con pioglitazone (30 mg per via orale) in 10 soggetti sani i volontari pretrattati per 5 giorni prima con rifampicina (600 mg una volta al giorno) hanno determinato una riduzione dell'AUC del pioglitazone del 54% (vedere PRECAUZIONI).
Farmacodinamica ed effetti clinici
Gli studi clinici dimostrano che Actos migliora la sensibilità all'insulina nei pazienti resistenti all'insulina. Actos migliora la reattività cellulare all'insulina, aumenta la disponibilità di glucosio insulino-dipendente, migliora la sensibilità epatica all'insulina e migliora l'omeostasi disfunzionale del glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, la ridotta resistenza all'insulina prodotta da Actos determina concentrazioni di glucosio nel plasma più basse, livelli di insulina nel plasma più bassi e HbA più basso1c valori. Sulla base dei risultati di uno studio di estensione in aperto, gli effetti di riduzione del glucosio di Actos sembrano persistere per almeno un anno. In studi clinici controllati, Actos in combinazione con sulfonilurea, metformina o insulina ha avuto un effetto aggiuntivo sul controllo glicemico.
I pazienti con anomalie lipidiche sono stati inclusi negli studi clinici con Actos. Complessivamente, i pazienti trattati con Actos hanno mostrato riduzioni medie dei trigliceridi, aumenti medi del colesterolo HDL e nessuna variazione media coerente nel colesterolo LDL e totale.
In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, a dosi, i livelli medi di trigliceridi sono diminuiti nei gruppi di dose Actos 15 mg, 30 mg e 45 mg rispetto a un aumento medio nel gruppo placebo. I livelli medi di HDL sono aumentati in misura maggiore nei pazienti trattati con Actos rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con Actos rispetto al placebo (Tabella 1).
Tabella 1 Lipidi in uno studio di dosaggio della monoterapia controllato con placebo per 26 settimane
| Placebo | Actos 15 mg Una volta Quotidiano |
Actos 30 mg Una volta Quotidiano |
Actos 45 mg Una volta Quotidiano |
|
| Trigliceridi (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Linea di base (media) | 262.8 | 283.8 | 261.1 | 259.7 |
| Variazione percentuale rispetto al basale (media) | 4.8% | -9.0% | -9.6% | -9.3% |
| Colesterolo HDL (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
| Linea di base (media) | 41.7 | 40.4 | 40.8 | 40.7 |
| Variazione percentuale rispetto al basale (media) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
| Colesterolo LDL (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
| Linea di base (media) | 138.8 | 131.9 | 135.6 | 126.8 |
| Variazione percentuale rispetto al basale (media) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6.0% |
| Colesterolo totale (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Linea di base (media) | 224.6 | 220.0 | 222.7 | 213.7 |
| Variazione percentuale rispetto al basale (media) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
Negli altri due studi in monoterapia (24 settimane e 16 settimane) e in studi di terapia di combinazione con sulfonilurea (24 settimane e 16 settimane) e metformina (24 settimane e 16 settimane), i risultati erano generalmente coerenti con i dati sopra. Negli studi controllati verso placebo, le variazioni medie corrette rispetto al placebo rispetto al basale sono diminuite dal 5% al 26% per i trigliceridi e sono aumentate dal 6% al 13% per l'HDL nei pazienti trattati con Actos. Un modello simile di risultati è stato osservato negli studi di terapia di associazione di 24 settimane di Actos con sulfonilurea o metformina.
In uno studio di terapia di combinazione con insulina (16 settimane), è stata anche ridotta la variazione percentuale media corretta rispetto al basale dei valori di trigliceridi per i pazienti trattati con Actos. È stata osservata una variazione media corretta rispetto al basale del colesterolo LDL del 7% per il gruppo con dose da 15 mg. Sono stati osservati risultati simili a quelli sopra indicati per HDL e colesterolo totale. Un modello simile di risultati è stato osservato in uno studio di terapia di combinazione di 24 settimane con Actos con insulina.
Studi clinici
monoterapia
Negli Stati Uniti sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con durate da 16 a 26 settimane per valutare l'uso di Actos come monoterapia in pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi hanno esaminato Actos a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno in 865 pazienti.
In uno studio di 26 settimane a dose variabile, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg di Actos o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 8 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg, 30 mg e 45 mg di Actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c e della glicemia a digiuno (FPG) all'endpoint rispetto al placebo (Figura 1, Tabella 2).
La Figura 1 mostra il decorso temporale dei cambiamenti di FPG e HbA1c per l'intera popolazione dello studio in questo studio di 26 settimane.
La tabella 2 mostra HbA1c e valori FPG per l'intera popolazione di studio.
Tabella 2 Parametri glicemici in uno studio di dosaggio della dose controllato con placebo da 26 settimane
| Placebo | Actos 15 mg Una volta Quotidiano |
Actos 30 mg Una volta Quotidiano |
Actos 45 mg Una volta Quotidiano |
|
| POPOLAZIONE TOTALE | ||||
| HbA1c (%) | N = 79 | N = 79 | N = 85 | N = 76 |
| Linea di base (media) | 10.4 | 10.2 | 10.2 | 10.3 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta+) | 0.7 | -0.3 | -0.3 | -0.9 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata+) | -1.0* | -1.0* | -1.6* | |
| FPG (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
| Linea di base (media) | 268 | 267 | 269 | 276 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta+) | 9 | -30 | -32 | -56 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata+) | -39* | -41* | -65* | |
|
+ Rettificato per linea di base, centro raggruppato e centro raggruppato in base all'interazione del trattamento * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
La popolazione dello studio comprendeva pazienti non precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (naïve; 31%) e pazienti che stavano assumendo farmaci antidiabetici al momento dell'iscrizione allo studio (precedentemente trattati; 69%). I dati per i sottogruppi di pazienti naïve e precedentemente trattati sono mostrati nella Tabella 3. Tutti i pazienti sono entrati in un periodo di washout / run-in di 8 settimane prima del trattamento in doppio cieco. Questo periodo di rodaggio è stato associato a piccoli cambiamenti nell'HbA1c e valori FPG dallo screening alla baseline per i pazienti naïve; tuttavia, per il gruppo precedentemente trattato, il washout dai precedenti farmaci antidiabetici ha comportato un deterioramento del controllo glicemico e un aumento dell'HbA1c e FPG. Sebbene la maggior parte dei pazienti nel gruppo precedentemente trattato presentasse una diminuzione rispetto al basale nell'HbA1c e FPG con Actos, in molti casi i valori non sono tornati ai livelli di screening entro la fine dello studio. Il disegno dello studio non ha consentito la valutazione dei pazienti che sono passati direttamente ad Actos da un altro agente antidiabetico.
Tabella 3 Parametri glicemici in uno studio di dosaggio della dose controllato con placebo da 26 settimane
| Placebo | Actos 15 mg Una volta Quotidiano |
Actos 30 mg Una volta Quotidiano |
Actos 45 mg Una volta Quotidiano |
|
| Naïve alla terapia HbA1c (%) |
N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (media) | 9.3 | 10.0 | 9.5 | 9.8 |
| Linea di base (media) | 9.0 | 9.9 | 9.3 | 10.0 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta *) | 0.6 | -0.8 | -0.6 | -1.9 |
| Differenza rispetto al placebo (media corretta *) | -1.4 | -1.3 | -2.6 | |
| FPG (mg / dL) | N = 25 | N = 26 | N = 26 | N = 21 |
| Screening (media) | 223 | 245 | 239 | 239 |
| Linea di base (media) | 229 | 251 | 225 | 235 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta *) | 16 | -37 | -41 | -64 |
| Differenza rispetto al placebo (media corretta *) | -52 | -56 | -80 | |
| Trattati in precedenza HbA1c (%) |
N = 54 | N = 53 | N = 59 | N = 55 |
| Screening (media) | 9.3 | 9.0 | 9.1 | 9.0 |
| Linea di base (media) | 10.9 | 10.4 | 10.4 | 10.6 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta *) | 0.8 | -0.1 | -0.0 | -0.6 |
| Differenza rispetto al placebo (media corretta *) | -1.0 | -0.9 | -1.4 | |
| FPG (mg / dL) | N = 54 | N = 53 | N = 58 | N = 56 |
| Screening (media) | 222 | 209 | 230 | 215 |
| Linea di base (media) | 285 | 275 | 286 | 292 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta *) | 4 | -32 | -27 | -55 |
| Differenza rispetto al placebo (media corretta *) | -36 | -31 | -59 | |
| * Rettificato per il centro di base e pool |
In uno studio di 24 settimane controllato con placebo, 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento Actos a titolazione forzata o in un gruppo placebo di titolazione simulato. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno. Dopo quattro settimane, la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altre quattro settimane, la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto dello studio (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento Actos, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con Actos, come descritto, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (Tabella 4).
Tabella 4 Parametri glicemici in uno studio di titolazione forzata controllata con placebo da 24 settimane
| Placebo | Actos 30 mg+ Una volta al giorno |
Actos 45 mg+ Una volta al giorno |
|
| Popolazione totale HbA1c (%) |
N = 83 | N = 85 | N = 85 |
| Linea di base (media) | 10.8 | 10.3 | 10.8 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta++) | 0.9 | -0.6 | -0.6 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata++) | -1.5* | -1.5* | |
| FPG (mg / dL) | N = 78 | N = 82 | N = 85 |
| Linea di base (media) | 279 | 268 | 281 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta++) | 18 | -44 | -50 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata++) | -62* | -68* | |
|
+ Dose finale in titolazione forzata ++ Rettificato per linea di base, centro raggruppato e centro raggruppato in base all'interazione del trattamento * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
Per i pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (24%), i valori medi allo screening erano del 10,1% per l'HbA1c e 238 mg / dL per FPG. Al basale, significa HbA1c era del 10,2% e FPG medio era di 243 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolato a una dose finale di 30 mg e 45 mg ha comportato riduzioni dal basale dell'HbA medio1c del 2,3% e 2,6% e FPG medio di 63 mg / dL e 95 mg / dL, rispettivamente. Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (76%), questo farmaco è stato sospeso allo screening. I valori medi allo screening erano del 9,4% per HbA1c e 216 mg / dL per FPG. Al basale, significa HbA1c era del 10,7% e FPG medio era di 290 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos titolato a una dose finale di 30 mg e 45 mg ha comportato riduzioni dal basale dell'HbA medio1c dell'1,3% e 1,4% e FPG medio di 55 mg / dL e 60 mg / dL, rispettivamente. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non era tornato ai livelli di screening entro la fine dello studio.
In uno studio di 16 settimane, 197 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta 6 settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di Actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi dell'HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (Tabella 5).
Tabella 5 Parametri glicemici in uno studio controllato con placebo di 16 settimane
| Placebo | Actos 30 mg Una volta al giorno |
|
| Popolazione totale HbA1c (%) |
N = 93 | N = 100 |
| Linea di base (media) | 10.3 | 10.5 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta+) | 0.8 | -0.6 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata+) | -1.4* | |
| FPG (mg / dL) | N = 91 | N = 99 |
| Linea di base (media) | 270 | 273 |
| Variazione rispetto al basale (media corretta+) | 8 | -50 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata+) | -58* | |
|
+ Rettificato per linea di base, centro raggruppato e centro raggruppato in base all'interazione del trattamento * p â ‰ ¤ 0,050 vs. placebo |
Per i pazienti che non erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (40%), i valori medi allo screening erano del 10,3% per HbA1c e 240 mg / dL per FPG. Al basale, significa HbA1c era del 10,4% e l'FPG medio era di 254 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha comportato riduzioni dal basale dell'HbA medio1c dell'1,0% e FPG medio di 62 mg / dL. Per i pazienti che erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici (60%), questo farmaco è stato sospeso allo screening. I valori medi allo screening erano del 9,4% per HbA1c e 216 mg / dL per FPG. Al basale, significa HbA1c era del 10,6% e FPG medio era di 287 mg / dL. Rispetto al placebo, il trattamento con Actos 30 mg ha comportato riduzioni dal basale dell'HbA medio1c dell'1,3% e FPG medio di 46 mg / dL. Per molti pazienti precedentemente trattati, HbA1c e FPG non era tornato ai livelli di screening entro la fine dello studio.
Terapia combinata
Tre studi clinici di 16 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e tre studi di 24 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con la dose sono stati condotti studi clinici per valutare gli effetti di Actos sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 che erano inadeguati controllato (HbA1c • 8%) nonostante l'attuale terapia con una sulfonilurea, metformina o insulina. Il precedente trattamento del diabete potrebbe essere stata la monoterapia o la terapia di combinazione.
Actos Plus Sulfonylurea Studies
Sono stati condotti due studi clinici con Actos in combinazione con una sulfonilurea. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 su una sulfonilurea, da soli o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane oltre all'attuale regime di sulfonilurea. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di Actos alla sulfonilurea ha ridotto significativamente l'HbA medio1c dello 0,9% e dell'1,3% e FPG medio di 39 mg / dL e 58 mg / dL per le dosi di 15 mg e 30 mg, rispettivamente.
Nel secondo studio, 702 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di Actos una volta al giorno per 24 settimane oltre all'attuale regime di sulfonilurea. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 in HbA1c erano 1,55% e 1,67% rispettivamente per le dosi da 30 mg e 45 mg. Le riduzioni medie rispetto al basale di FPG erano 51,5 mg / dL e 56,1 mg / dL.
L'effetto terapeutico di Actos in associazione con sulfonilurea è stato osservato nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti stessero ricevendo dosi basse, medie o alte di sulfonilurea.
Studi sulla metformina di Actos Plus
Sono stati condotti due studi clinici con Actos in combinazione con metformina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 con metformina, da soli o in associazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta al loro attuale regime di metformina. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di Actos alla metformina ha ridotto significativamente l'HbA medio1c dello 0,8% e ha ridotto l'FPG medio di 38 mg / dL.
Nel secondo studio, 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di Actos una volta al giorno per 24 settimane oltre all'attuale regime di metformina. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 in HbA1c erano 0,80% e 1,01% per le dosi da 30 mg e 45 mg, rispettivamente. Le riduzioni medie rispetto al basale di FPG erano 38,2 mg / dL e 50,7 mg / dL.
L'effetto terapeutico di Actos in combinazione con metformina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti stessero ricevendo dosi più basse o più alte di metformina.
Studi sull'insulina Actos Plus
Sono stati condotti due studi clinici con Actos in combinazione con insulina. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti con diabete di tipo 2 su insulina, da soli o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati prima di iniziare il trattamento in studio. Nel primo studio, 566 pazienti che hanno ricevuto una mediana di 60,5 unità al giorno di insulina sono stati randomizzati ricevono 15 mg o 30 mg di Actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane in aggiunta alla loro insulina regime. Rispetto al placebo alla settimana 16, l'aggiunta di Actos all'insulina ha ridotto significativamente entrambi gli HbA1c dello 0,7% e 1,0% e FPG di 35 mg / dL e 49 mg / dL per la dose di 15 mg e 30 mg, rispettivamente.
Nel secondo studio, 690 pazienti che hanno ricevuto una mediana di 60,0 unità al giorno di insulina hanno ricevuto 30 mg o 45 mg di Actos una volta al giorno per 24 settimane oltre all'attuale regime di insulina. Le riduzioni medie dal basale alla settimana 24 in HbA1c erano 1,17% e 1,46% rispettivamente per le dosi da 30 mg e 45 mg. Le riduzioni medie dal basale del FPG erano 31,9 mg / dL e 45,8 mg / dL. Il miglioramento del controllo glicemico è stato accompagnato da una riduzione media rispetto al basale del fabbisogno di insulina del 6,0% e del 9,4% al giorno per la dose di 30 mg e 45 mg, rispettivamente.
L'effetto terapeutico di Actos in associazione con insulina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dal fatto che i pazienti stessero ricevendo dosi più o meno elevate di insulina.
superiore
Indicazioni e utilizzo
Actos è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
superiore
Controindicazioni
L'inizio di Actos nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV stabilita dalla New York Heart Association (NYHA) è controindicato (vedere AVVERTENZA CONFEZIONATA).
Actos è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a questo prodotto o ad uno dei suoi componenti.
superiore
Avvertenze
Insufficienza cardiaca e altri effetti cardiaci
Actos, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione idrica se usato da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, compresa l'insulina. La ritenzione idrica può portare o esacerbare l'insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se si sviluppano questi segni e sintomi, l'insufficienza cardiaca deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di Actos (vedere AVVERTENZA CONFEZIONATA). I pazienti con NYHA Classe III e IV stato cardiaco non sono stati studiati durante gli studi clinici pre-approvazione e Actos non è raccomandato in questi pazienti (vedere AVVERTENZA CONFEZIONATA e CONTROINDICAZIONI).
In uno studio clinico in doppio cieco di 16 settimane, controllato con placebo, condotto negli Stati Uniti, che ha coinvolto 566 pazienti di tipo 2 diabete, Actos a dosi di 15 mg e 30 mg in associazione con insulina è stato confrontato con la terapia insulinica solo. Questo studio ha incluso pazienti con diabete di lunga data e un'alta prevalenza di condizioni mediche preesistenti come segue: ipertensione arteriosa (57,2%), neuropatia periferica (22,6%), malattia coronarica (19,6%), retinopatia (13,1%), miocardio infarto (8,8%), malattia vascolare (6,4%), angina pectoris (4,4%), ictus e / o attacco ischemico transitorio (4,1%) e congestione insufficienza cardiaca (2,3%).
In questo studio, due dei 191 pazienti che hanno ricevuto Actos 15 mg più insulina (1,1%) e due dei 188 pazienti che hanno ricevuto 30 mg Actos più insulina (1,1%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia rispetto a nessuno dei 187 pazienti sottoposti a sola terapia insulinica. Tutti e quattro questi pazienti avevano precedenti storie di patologie cardiovascolari tra cui la malattia coronarica, precedenti procedure CABG e infarto del miocardio. In uno studio di 24 settimane a dose controllata in cui Actos è stato somministrato in concomitanza con insulina, lo 0,3% dei pazienti (1/345) su 30 mg e lo 0,9% (3/345) dei pazienti su 45 mg ha riferito che la CHF è un evento avverso grave .
L'analisi dei dati di questi studi non ha identificato fattori specifici che prevedono un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia durante la terapia di associazione con insulina.
Nel diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (disfunzione sistolica)
È stato condotto uno studio di sicurezza post-marketing di 24 settimane per confrontare Actos (n = 262) con glyburide (n = 256) in pazienti diabetici non controllati (HbA media1c 8,8% al basale) con insufficienza cardiaca di classe NYHA II e III e frazione di eiezione inferiore al 40% (media EF 30% al basale). Nel corso dello studio, nel 9,9% dei casi è stato riportato ricovero notturno per insufficienza cardiaca congestizia pazienti su Actos rispetto al 4,7% dei pazienti trattati con glyburide con una differenza di trattamento osservata da 6 settimane. Questo evento avverso associato ad Actos è stato più marcato nei pazienti che usano insulina al basale e nei pazienti di età superiore ai 64 anni. Non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità cardiovascolare tra i gruppi di trattamento.
Actos deve essere iniziato alla dose minima approvata se è prescritto per i pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca sistolica (Classe II NYHA). Se è necessaria una successiva escalation della dose, la dose deve essere aumentata gradualmente solo dopo diversi mesi di trattamento con attento monitoraggio di aumento di peso, edema o segni e sintomi di CHF esacerbazione.
Prospettiva sperimentazione clinica di pioglitazone in eventi macrovascolari (PROattivo)
In PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una precedente storia di malattia macrovascolare sono stati trattati con Actos (n = 2605), titolati con forza fino a 45 mg una volta al giorno o con placebo (n = 2633) (vedere REAZIONI AVVERSE). La percentuale di pazienti che hanno avuto un evento di grave insufficienza cardiaca è stata più alta nei pazienti trattati con Actos (5,7%, n = 149) rispetto ai pazienti trattati con placebo (4,1%, n = 108). L'incidenza della morte in seguito a una segnalazione di grave insufficienza cardiaca è stata dell'1,5% (n = 40) nei pazienti trattati con Actos e dell'1,4% (n = 37) nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con un regime contenente insulina al basale, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata del 6,3% (n = 54/864) con Actos e del 5,2% (n = 47/896) con placebo. Per quei pazienti trattati con un regime contenente sulfonilurea al basale, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata del 5,8% (n = 94/1624) con Actos e 4,4% (n = 71/1626) con placebo.
superiore
Precauzioni
Generale
Actos esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina. Pertanto, Actos non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Ipoglicemia: i pazienti che assumono Actos in associazione con insulina o agenti ipoglicemizzanti orali possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose dell'agente concomitante.
Cardiovascolare: negli studi clinici controllati verso placebo negli Stati Uniti che hanno escluso pazienti con stato cardiaco di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA), l'incidenza di eventi avversi cardiaci gravi correlati all'espansione del volume non sono aumentati nei pazienti trattati con Actos in monoterapia o in associazione con sulfoniluree o metformina vs. pazienti trattati con placebo. Negli studi di combinazione di insulina, un piccolo numero di pazienti con una storia di precedentemente esistente la malattia cardiaca ha sviluppato insufficienza cardiaca congestizia quando trattata con Actos in combinazione con insulina (vedere AVVERTENZE). I pazienti con NYHA Classe III e IV stato cardiaco non sono stati studiati in questi studi clinici Actos. Actos non è indicato nei pazienti con stato cardiaco di classe III o IV NYHA.
Nell'esperienza post-marketing con Actos, sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti con e senza malattie cardiache precedentemente note.
Edema: Actos deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. In tutti gli studi clinici negli Stati Uniti, l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con Actos rispetto ai pazienti trattati con placebo e sembra essere correlato alla dose (vedere REAZIONI AVVERSE). Nell'esperienza post-marketing, sono state ricevute segnalazioni di iniziazione o peggioramento dell'edema. Poiché i tiazolidinedioni, incluso Actos, possono causare ritenzione idrica, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Actos deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (vedere AVVERTENZA CONFEZIONATA, AVVERTENZE, e PRECAUZIONI).
Aumento di peso: l'aumento di peso correlato alla dose è stato osservato con Actos da solo e in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (Tabella 6). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione idrica e accumulo di grasso.
Tabella 6 Variazioni di peso (kg) rispetto al basale durante le prove cliniche in doppio cieco con Actos
| Gruppo di controllo (Placebo) |
Actos 15 mg |
Actos 30 mg |
Actos 45 mg |
||
| Mediano (25esimo/75esimo percentile) |
Mediano (25esimo/75esimo percentile) |
Mediano (25esimo/75esimo percentile) |
Mediano (25esimo/75esimo percentile) |
||
| monoterapia | -1.4 (-2.7/0.0) n = 256 |
0.9(-0.5/3.4) n = 79 |
1.0(-0.9/3.4) n = 188 |
2.6 (0.2/5.4) n = 79 |
|
| Terapia combinata | sulfonilurea | -0.5 (-1.8/0.7) n = 187 |
2.0 (0.2/3.2) n = 183 |
3.1 (1.1/5.4) n = 528 |
4.1 (1.8/7.3) n = 333 |
| Metformina | -1.4 (-3.2/0.3) n = 160 |
N / A | 0.9(-0.3/3.2) n = 567 |
1.8(-0.9/5.0) n = 407 |
|
| Insulina | 0.2 (-1.4/1.4) n = 182 |
2.3 (0.5/4.3) n = 190 |
3.3 (0.9/6.3) n = 522 |
4.1 (1.4/6.8) n = 338 |
|
| Nota: durate di prova da 16 a 26 settimane |
Ovulazione: la terapia con Actos, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono presentare un rischio maggiore di gravidanza durante l'assunzione di Actos. Pertanto, deve essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento non è nota.
Ematologico: Actos può causare riduzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. In tutti gli studi clinici, i valori medi di emoglobina sono diminuiti dal 2% al 4% nei pazienti trattati con Actos. Questi cambiamenti si sono verificati principalmente entro le prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti in seguito. Questi cambiamenti possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico e raramente sono stati associati ad effetti clinici ematologici significativi (vedere REAZIONI AVVERSE, Anomalie di laboratorio).
Effetti epatici: in studi clinici di pre-approvazione in tutto il mondo, oltre 4500 soggetti sono stati trattati con Actos. Negli studi clinici statunitensi, oltre 4700 pazienti con diabete di tipo 2 hanno ricevuto Actos. Negli studi clinici non sono state evidenziate epatotossicità indotta da farmaci o aumento dei livelli di ALT.
Durante gli studi clinici pre-approvazione controllati con placebo negli Stati Uniti, un totale di 4 su 1526 (0,26%) pazienti trattati con Actos e 2 su 793 (0,25%) pazienti trattati con placebo avevano valori ALT 3 ¥ 3 volte il limite superiore di normale. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con Actos erano reversibili e non erano chiaramente correlati alla terapia con Actos.
Nell'esperienza post-marketing con Actos, sono state ricevute segnalazioni di epatite e di aumento degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore della norma. Molto raramente, queste segnalazioni hanno comportato insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene la causalità non sia stata stabilita.
In attesa della disponibilità dei risultati di ulteriori studi clinici controllati a lungo termine e ulteriori dati di sicurezza post-marketing, si raccomanda che i pazienti trattati con Actos siano sottoposti a monitoraggio periodico del fegato enzimi.
I livelli sierici di ALT (alanina aminotransferasi) devono essere valutati prima dell'inizio della terapia con Actos in tutti i pazienti e periodicamente in seguito secondo il giudizio clinico dell'assistenza sanitaria professionale. I test di funzionalità epatica devono essere ottenuti anche per i pazienti se si verificano sintomi indicativi di disfunzione epatica, ad esempio nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure. La decisione se continuare il paziente in terapia con Actos deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa di valutazioni di laboratorio. Se si osserva l'ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
La terapia con Actos non deve essere iniziata se il paziente mostra evidenza clinica di malattia epatica attiva o se i livelli di ALT superano 2,5 volte il limite superiore della norma. Pazienti con enzimi epatici lievemente elevati (livelli di ALT da 1 a 2,5 volte il limite superiore della norma) a basale o in qualsiasi momento durante la terapia con Actos deve essere valutato per determinare la causa dell'enzima epatico elevazione. L'inizio o la continuazione della terapia con Actos nei pazienti con enzimi epatici lievemente elevati devono procedere con cautela e includere un appropriato follow-up clinico che può includere un enzima epatico più frequente monitoraggio. Se i livelli sierici di transaminasi sono aumentati (ALT> 2,5 volte il limite superiore della norma), fegato i test funzionali devono essere valutati più frequentemente fino a quando i livelli non tornano alla normalità o al pretrattamento valori. Se i livelli di ALT superano di 3 volte il limite superiore della norma, il test deve essere ripetuto il prima possibile. Se i livelli di ALT rimangono> 3 volte il limite superiore del normale o se il paziente è itterico, la terapia con Actos deve essere interrotta.
Edema maculare: nell'esperienza post-marketing è stato riportato edema maculare in pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o ridotta acuità visiva, ma alcuni pazienti sembravano essere stati diagnosticati con un esame oftalmologico di routine. Alcuni pazienti avevano edema periferico al momento della diagnosi dell'edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento del loro edema maculare dopo l'interruzione del loro tiazolidinedione. Non è noto se esista o meno una relazione causale tra pioglitazone ed edema maculare. I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami della vista da parte di un oculista, secondo gli Standard di cura dell'American Diabetes Association. Inoltre, tutti i diabetici che segnalano qualsiasi tipo di sintomo visivo devono essere prontamente indirizzati a un oculista, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici (vedere REAZIONI AVVERSE).
Fratture: in uno studio randomizzato (PROattivo) in pazienti con diabete di tipo 2 (durata media di diabete di 9,5 anni), è stata osservata una maggiore incidenza di fratture ossee nelle pazienti che assumevano pioglitazone. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle donne è stata del 5,1% (44/870) per pioglitazone rispetto al 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata rilevata dopo il primo anno di trattamento ed è rimasta nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non vertebrali, compresi l'arto inferiore e l'arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dei tassi di frattura negli uomini trattati con pioglitazone 1,7% (30/1735) rispetto al placebo 2,1% (37/1728). Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare quelli di sesso femminile, trattati con pioglitazone e attenzione dovrebbero essere prestati alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli standard attuali di cura.
Esiti macrovascolari: non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con Actos o altri farmaci antidiabetici.
Test di laboratorio
FPG e HbA1c le misurazioni devono essere eseguite periodicamente per monitorare il controllo glicemico e la risposta terapeutica ad Actos.
Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima dell'inizio della terapia con Actos in tutti i pazienti e periodicamente in seguito secondo il giudizio clinico del personale sanitario (vedere PRECAUZIONI, Generale, Effetti epatici e REAZIONI AVVERSE, Livelli sierici di transaminasi).
Informazioni per i pazienti
È importante istruire i pazienti ad aderire alle istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test la glicemia e l'emoglobina glicosilata. Durante periodi di stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, le esigenze terapeutiche possono cambiare e si deve ricordare ai pazienti di consultare prontamente un medico.
Pazienti che manifestano un aumento insolitamente rapido del peso o dell'edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca mentre su Actos devono immediatamente segnalare questi sintomi al loro medico.
I pazienti devono essere informati che gli esami del sangue per la funzionalità epatica verranno eseguiti prima dell'inizio della terapia e periodicamente in seguito secondo il giudizio clinico del personale sanitario. I pazienti devono essere informati di consultare immediatamente un medico per nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure.
I pazienti devono essere informati di assumere Actos una volta al giorno. Actos può essere assunto con o senza i pasti. Se si dimentica una dose in un giorno, la dose non deve essere raddoppiata il giorno seguente.
Quando si utilizza la terapia di combinazione con insulina o agenti ipoglicemizzanti orali, i rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e alla loro famiglia membri.
La terapia con Actos, come altre tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono presentare un rischio maggiore di gravidanza durante l'assunzione di Actos. Pertanto, deve essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento non è nota.
Interazioni farmacologiche
Studi di interazione farmaco-farmaco in vivo hanno suggerito che pioglitazone può essere un induttore debole del substrato 3A4 dell'isoforma CYP 450 (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Metabolismo e Interazioni farmaco-farmaco).
Un inibitore enzimatico del CYP2C8 (come il gemfibrozil) può aumentare significativamente l'AUC di pioglitazone e un induttore enzimatico del CYP2C8 (come la rifampicina) possono ridurre significativamente l'AUC di pioglitazone. Pertanto, se un inibitore o un induttore del CYP2C8 viene iniziato o interrotto durante il trattamento con pioglitazone, possono essere necessari cambiamenti nella terapia del diabete in base alla risposta clinica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Interazioni farmaco-farmaco).
Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità
È stato condotto uno studio di carcinogenicità di due anni su ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg / kg (circa 14 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo di 45 mg sulla base di mg / m2). Tumori indotti da farmaci non sono stati osservati in nessun organo ad eccezione della vescica urinaria. Neoplasie cellulari transitorie benigne e / o maligne sono state osservate nei ratti maschi a 4 mg / kg / die e oltre (approssimativamente uguale alla dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). È stato condotto uno studio di carcinogenicità di due anni su topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg / kg / giorno (circa 11 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). Non sono stati osservati tumori indotti da farmaci in nessun organo.
Durante la valutazione prospettica della citologia urinaria che ha coinvolto più di 1800 pazienti trattati con Actos in studi clinici della durata massima di un anno, non sono stati identificati nuovi casi di tumori della vescica. In due studi di 3 anni in cui pioglitazone è stato confrontato con placebo o glyburide, ci sono stati 16/3656 (0,44%) segnalazioni di carcinoma vescicale in pazienti che assumevano pioglitazone rispetto a 5/3679 (0,14%) in pazienti che non assumevano pioglitazone. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di carcinoma vescicale, si sono verificati sei casi (0,16%) su pioglitazone e due (0,05%) su placebo.
Il pioglitazone HCl non era mutageno in una serie di studi di tossicologia genetica, incluso il test batterico di Ames, un gene in avanti delle cellule di mammifero test di mutazione (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), un test citogenetico in vitro utilizzando cellule CHL, un test di sintesi del DNA non programmato e un micronucleo in vivo dosaggio.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg / kg di pioglitazone HCl al giorno prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa 9 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2).
Tossicologia animale
L'allargamento del cuore è stato osservato nei topi (100 mg / kg), nei ratti (4 mg / kg e oltre) e nei cani (3 mg / kg) trattati per via orale con pioglitazone HCl (circa 11, 1 e 2 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo per topi, ratti e cani, rispettivamente, basato su mg / m2). In uno studio di ratto di un anno, si è verificata una morte precoce correlata alla droga a causa di un'apparente disfunzione cardiaca dose orale di 160 mg / kg / die (circa 35 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2). L'allargamento del cuore è stato osservato in uno studio di 13 settimane su scimmie a dosi orali di 8,9 mg / kg e oltre (circa 4 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base a mg / m2), ma non in uno studio di 52 settimane a dosi orali fino a 32 mg / kg (circa 13 volte la dose orale umana massima raccomandata in base a mg / m2).
Gravidanza
Categoria di gravidanza C. Il pioglitazone non era teratogeno nei ratti a dosi orali fino a 80 mg / kg o nei conigli trattati fino a 160 mg / kg durante l'organogenesi (circa 17 e 40 volte la dose orale massima raccomandata nell'uomo in base su mg / m2, rispettivamente). Parto ritardato ed embriotossicità (come evidenziato dall'aumento delle perdite post-impianto, dallo sviluppo ritardato e dalla riduzione dei pesi fetali) sono stati osservati nei ratti a dosi orali di 40 mg / kg / die e oltre (circa 10 volte la dose orale umana massima raccomandata in base a mg / m2). Nessuna tossicità funzionale o comportamentale è stata osservata nella prole dei ratti. Nei conigli è stata osservata embriotossicità ad una dose orale di 160 mg / kg (circa 40 volte la dose orale umana massima raccomandata in base a mg / m2). Lo sviluppo postnatale ritardato, attribuito alla riduzione del peso corporeo, è stato osservato nella prole di ratti a dosi orali di 10 mg / kg e sopra durante i periodi di gestazione e allattamento tardivi (circa 2 volte la dose orale umana massima raccomandata in base a mg / m2).
Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Actos deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Poiché le informazioni attuali suggeriscono fortemente che livelli anormali di glicemia durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite, come aumento della morbilità e mortalità neonatale, la maggior parte degli esperti consiglia di utilizzare l'insulina durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue vicini al normale possibile.
Madri che allattano
Il pioglitazone è secreto nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se Actos sia secreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, Actos non deve essere somministrato a donne in allattamento.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Actos nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso per anziani
Circa 500 pazienti negli studi clinici controllati con placebo di Actos avevano 65 anni e oltre. Non sono state osservate differenze significative in termini di efficacia e sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani.
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Reazioni avverse
Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con Actos in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati. Ciò include 2605 pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 trattati con Actos dallo studio clinico PROactive. Oltre 6000 pazienti sono stati trattati per 6 mesi o più e oltre 4500 pazienti per un anno o più. Oltre 3000 pazienti hanno ricevuto Actos per almeno 2 anni.
L'incidenza complessiva e i tipi di eventi avversi riportati negli studi clinici controllati con placebo di Actos in monoterapia a dosi di 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una volta al giorno sono mostrati nella Tabella 7.
Tabella 7 Studi clinici controllati con placebo di monoterapia con Actos: eventi avversi riportati con frequenza â 5 ¥ 5% dei pazienti trattati con Actos
| (% di pazienti) | ||
| Placebo N = 259 |
Actos N = 606 |
|
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 8.5 | 13.2 |
| Mal di testa | 6.9 | 9.1 |
| Sinusite | 4.6 | 6.3 |
| mialgia | 2.7 | 5.4 |
| Disturbo dentale | 2.3 | 5.3 |
| Diabete mellito aggravato | 8.1 | 5.1 |
| Faringite | 0.8 | 5.1 |
Per la maggior parte degli eventi avversi clinici, l'incidenza è stata simile per i gruppi trattati con Actos in monoterapia e quelli trattati in associazione con sulfoniluree, metformina e insulina. C'è stato un aumento dell'insorgenza di edema nei pazienti trattati con Actos e insulina rispetto all'insulina da sola.
In uno studio di 16 settimane di Actos plus di insulina controllato con placebo (n = 379), 10 pazienti trattati con Actos plus l'insulina ha sviluppato dispnea e anche, ad un certo punto durante la loro terapia, ha sviluppato un cambiamento di peso o edema. Sette di questi 10 pazienti hanno ricevuto diuretici per trattare questi sintomi. Questo non è stato riportato nel gruppo insulina più placebo.
L'incidenza di ritiri dagli studi clinici controllati con placebo a causa di un evento avverso diverso dall'iperglicemia è stata simile per i pazienti trattati con placebo (2,8%) o Actos (3,3%).
In studi di terapia di combinazione controllata con una sulfonilurea o insulina, è stata riportata ipoglicemia da lieve a moderata, che sembra essere correlata alla dose (vedere PRECAUZIONI, Generale, Ipoglicemia e DOSAGGIO e SOMMINISTRAZIONE, Terapia combinata).
Negli studi statunitensi in doppio cieco, è stata segnalata anemia nel â ‰ ¤ 2% dei pazienti trattati con Actos più sulfonilurea, metformina o insulina (vedere PRECAUZIONI, Generale, Ematologico).
Negli studi in monoterapia, l'edema è stato riportato per il 4,8% (con dosi da 7,5 mg a 45 mg) di pazienti trattati con Actos rispetto all'1,2% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi sulla terapia di combinazione, è stato riportato edema per il 7,2% dei pazienti trattati con Actos e sulfoniluree rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con sole sulfoniluree. Negli studi sulla terapia di associazione con metformina, l'edema è stato riportato nel 6,0% dei pazienti in terapia di associazione rispetto al 2,5% dei pazienti trattati con sola metformina. Negli studi di terapia di associazione con insulina, l'edema è stato riportato nel 15,3% dei pazienti in terapia di combinazione rispetto al 7,0% dei pazienti trattati con sola insulina. La maggior parte di questi eventi sono stati considerati di intensità lieve o moderata (vedi PRECAUZIONI, Generale, Edema).
In uno studio clinico di 16 settimane di insulina più terapia di associazione Actos, un numero maggiore di pazienti ha sviluppato insufficienza cardiaca congestizia durante la terapia di associazione (1,1%) rispetto a nessuno sulla sola insulina (vedere AVVERTENZE, Insufficienza cardiaca e altri effetti cardiaci).
Prospettiva sperimentazione clinica di pioglitazone in eventi macrovascolari (PROattivo)
In PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una precedente storia di malattia macrovascolare erano trattato con Actos (n = 2605), titolato in forza fino a 45 mg al giorno o placebo (n = 2633) oltre allo standard di cura. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, ARB, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati). I pazienti avevano un'età media di 61,8 anni, una durata media del diabete di 9,5 anni e una media di HbA1c 8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi. L'obiettivo principale di questo processo era di esaminare l'effetto di Actos sulla mortalità e morbilità macrovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2 a rischio elevato eventi macrovascolari. La variabile di efficacia primaria era il tempo alla prima occorrenza di qualsiasi evento nell'endpoint composito cardiovascolare (vedere la tabella 8 di seguito). Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra Actos e placebo per l'incidenza a 3 anni di un primo evento all'interno di questo composito, non vi è stato alcun aumento della mortalità o degli eventi macrovascolari totali con Actos.
Tabella 8 Numero di eventi primi e totali per ciascun componente nell'endpoint composito cardiovascolare
| Placebo N = 2633 |
Actos N = 2605 |
|||
| Eventi cardiovascolari | Primi Eventi (N) |
Eventi totali (N) |
Primi Eventi (N) |
Eventi totali (N) |
| Qualsiasi evento | 572 | 900 | 514 | 803 |
| Mortalità per tutte le cause | 122 | 186 | 110 | 177 |
| MI non fatale | 118 | 157 | 105 | 131 |
| Ictus | 96 | 119 | 76 | 92 |
| sindrome coronarica acuta | 63 | 78 | 42 | 65 |
| Intervento cardiaco | 101 | 240 | 101 | 195 |
| Amputazione della gamba maggiore | 15 | 28 | 9 | 28 |
| Rivascolarizzazione delle gambe | 57 | 92 | 71 | 115 |
Sono state anche ricevute segnalazioni postmarketing di nuova insorgenza o peggioramento dell'edema maculare diabetico con ridotta acuità visiva (vedere PRECAUZIONI, Generale, edema maculare).
Anomalie di laboratorio
Ematologico: Actos può causare riduzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. La caduta dell'emoglobina e dell'ematocrito con Actos sembra essere correlata alla dose. In tutti gli studi clinici, i valori medi di emoglobina sono diminuiti dal 2% al 4% nei pazienti trattati con Actos. Questi cambiamenti si sono generalmente verificati entro le prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente stabili in seguito. Questi cambiamenti possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico associato alla terapia con Actos e raramente sono stati associati ad effetti clinici ematologici significativi.
Livelli sierici di transaminasi: durante tutti gli studi clinici negli Stati Uniti, 14 pazienti su 4780 (0,30%) trattati con Actos avevano valori di ALT pari a 3 volte il limite superiore della norma durante il trattamento. Tutti i pazienti con valori di follow-up avevano aumenti reversibili di ALT. Nella popolazione di pazienti trattati con Actos, i valori medi di bilirubina, AST, ALT, fosfatasi alcalina e GGT sono diminuiti alla visita finale rispetto al basale. Meno dello 0,9% dei pazienti trattati con Actos è stato ritirato dagli studi clinici negli Stati Uniti a causa di test di funzionalità epatica anormali.
Negli studi clinici pre-approvazione, non vi sono stati casi di reazioni farmacologiche idiosincratiche che hanno portato a insufficienza epatica (vedere PRECAUZIONI, Generale, Effetti epatici).
Livelli di CPK: durante i test di laboratorio richiesti negli studi clinici, sono stati osservati sporadici aumenti transitori dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK). In 9 pazienti (valori compresi tra 2150 e 11400 UI / L) è stata osservata un'elevazione isolata superiore a 10 volte il limite superiore della norma. Sei di questi pazienti hanno continuato a ricevere Actos, due pazienti avevano completato lo studio farmaco al momento del valore elevato e un paziente ha sospeso il trattamento in studio a causa del elevazione. Questi aumenti si sono risolti senza alcuna apparente conseguenza clinica. La relazione tra questi eventi e la terapia con Actos non è nota.
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Overdose
Durante gli studi clinici controllati, è stato riportato un caso di sovradosaggio con Actos. Un paziente di sesso maschile ha assunto 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato qualsiasi sintomo clinico durante questo periodo.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici del paziente.
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Dosaggio e amministrazione
Actos deve essere assunto una volta al giorno indipendentemente dai pasti.
La gestione della terapia antidiabetica deve essere personalizzata. Idealmente, la risposta alla terapia dovrebbe essere valutata utilizzando HbA1c che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine del solo FPG. HbA1c riflette la glicemia negli ultimi due o tre mesi. Nell'uso clinico, si raccomanda che i pazienti vengano trattati con Actos per un periodo di tempo adeguato per valutare il cambiamento di HbA1c (tre mesi) a meno che il controllo glicemico non peggiori. Dopo l'inizio di Actos o con un aumento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi (vedere AVVERTENZA CONFEZIONATA e AVVERTENZE).
monoterapia
La monoterapia con Actos in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico può essere iniziata a 15 mg o 30 mg una volta al giorno. Per i pazienti che rispondono inadeguatamente alla dose iniziale di Actos, la dose può essere aumentata in incrementi fino a 45 mg una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente alla monoterapia, si deve prendere in considerazione la terapia di associazione.
Terapia combinata
Sulfaniluree: gli actos in combinazione con una sulfonilurea possono essere iniziati a 15 mg o 30 mg una volta al giorno. L'attuale dose di sulfonilurea può essere continuata all'inizio della terapia con Actos. Se i pazienti riportano ipoglicemia, la dose della sulfonilurea deve essere ridotta.
Metformina: Actos in associazione con metformina può essere iniziato a 15 mg o 30 mg una volta al giorno. L'attuale dose di metformina può essere continuata all'inizio della terapia con Actos. È improbabile che la dose di metformina richieda un aggiustamento a causa dell'ipoglicemia durante la terapia di associazione con Actos.
Insulina: Actos in associazione con insulina può essere iniziato a 15 mg o 30 mg una volta al giorno. L'attuale dose di insulina può essere continuata all'inizio della terapia con Actos. Nei pazienti in trattamento con Actos e insulina, la dose di insulina può essere ridotta dal 10% al 25% se il paziente presenta ipoglicemia o se le concentrazioni plasmatiche di glucosio diminuiscono a meno di 100 mg / dL. Ulteriori aggiustamenti dovrebbero essere personalizzati in base alla risposta ipoglicemizzante.
Dose massima raccomandata
La dose di Actos non deve superare i 45 mg una volta al giorno in monoterapia o in associazione con sulfonilurea, metformina o insulina.
Non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci).
La terapia con Actos non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o aumento dei livelli sierici di transaminasi (ALT maggiore di 2,5 volte il limite superiore del normale) all'inizio della terapia (vedere PRECAUZIONI, Generale, Effetti epatici e FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali, insufficienza epatica). Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con Actos e periodicamente in seguito (vedere PRECAUZIONI, Generale, Effetti epatici).
Non ci sono dati sull'uso di Actos in pazienti di età inferiore ai 18 anni; pertanto, l'uso di Actos in pazienti pediatrici non è raccomandato.
Non sono disponibili dati sull'uso di Actos in combinazione con un altro tiazolidinedione.
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Come fornito
Actos è disponibile in compresse da 15 mg, 30 mg e 45 mg come segue:
Compressa da 15 mg: compressa da bianca a biancastra, rotonda, convessa, non rigata con "Actos" su un lato e "15" sull'altro, disponibile in:
NDC 64764-151-04 Bottiglie da 30
NDC 64764-151-05 Bottiglie da 90
NDC 64764-151-06 Bottiglie da 500
Compressa da 30 mg: compressa da bianca a biancastra, rotonda, piatta, non rigata con "Actos" su un lato e "30" sull'altro, disponibile in:
NDC 64764-301-14 Bottiglie da 30
NDC 64764-301-15 Bottiglie da 90
NDC 64764-301-16 Bottiglie da 500
Compressa da 45 mg: compressa da bianca a biancastra, rotonda, piatta, non rigata con "Actos" su un lato e "45" sull'altro, disponibile in:
NDC 64764-451-24 Bottiglie da 30
NDC 64764-451-25 Bottiglie da 90
NDC 64764-451-26 Bottiglie da 500
CONSERVAZIONE
Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata USP]. Tenere i contenitori ben chiusi e proteggere dall'umidità e dall'umidità.
superiore
Riferimenti
- Deng, LJ, et al. Effetto del gemfibrozil sulla farmacocinetica di pioglitazone. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 831-836, tabella 1.
2. Jaakkola, T, et al. Effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di pioglitazone. Clin Pharmacol Brit Jour 2006; 61:1 70-78.
Solo Rx
Fabbricato da:
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Osaka, Giappone
Commercializzato da:
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Una Takeda Parkway
Deerfield, IL 60015
Actos® è un marchio registrato di Takeda Pharmaceutical Company Limited ed è utilizzato su licenza di Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Tutti gli altri nomi di marchi sono di proprietà dei rispettivi proprietari.
Ultimo aggiornamento: 08/09
Actos, pioglitazone hcl, informazioni per il paziente (in inglese semplice)
Informazioni dettagliate su segni, sintomi, cause, trattamenti del diabete
Le informazioni contenute in questa monografia non intendono coprire tutti i possibili usi, indicazioni, precauzioni, interazioni farmacologiche o effetti avversi. Questa informazione è generalizzata e non è intesa come consulenza medica specifica. Se ha domande sui medicinali che sta assumendo o desidera ulteriori informazioni, consultare il medico, il farmacista o l'infermiere.
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