Exubera per il trattamento del diabete
Marchio: Exubera
Nome generico: insulina umana
Forma di dosaggio: polvere per inalazione
Contenuti:
Descrizione
Farmacologia clinica
Studi clinici
Indicazioni e utilizzo
Controindicazioni
Avvertenze
Precauzioni
Interazioni farmacologiche
Reazioni avverse
sovradosaggio
Dosaggio e amministrazione
Come fornito
Exubera, insulina umana [origine di rDNA] Informazioni paziente (in inglese semplice)
Descrizione
Exubera® è costituito da vesciche contenenti polvere per inalazione di insulina umana, che vengono somministrate utilizzando Exubera® Inalatore. Le vesciche Exubera contengono insulina umana prodotta con tecnologia del DNA ricombinante che utilizza un ceppo di laboratorio non patogeno dell'Escherichia coli (K12). Chimicamente, l'insulina umana ha la formula empirica C257H383N65O77S6 e un peso molecolare di 5808. L'insulina umana ha la seguente sequenza primaria di aminoacidi:
Exubera (insulina umana [origine di rDNA]) La polvere per inalazione è una polvere da bianca a biancastra in un blister monodose (massa di riempimento, vedere la Tabella 1). Ogni blister con dose unitaria di Exubera contiene una dose di insulina da 1 mg o 3 mg (vedere Tabella 1) in a formulazione in polvere omogenea contenente sodio citrato (diidrato), mannitolo, glicina e sodio idrossido. Dopo aver inserito un blister Exubera nell'inalatore, il paziente pompa l'impugnatura dell'inalatore e quindi preme un pulsante, provocando la perforazione del blister. La polvere per inalazione di insulina viene quindi dispersa nella camera, consentendo al paziente di inalare la polvere aerosolizzata.
In condizioni di test in vitro standardizzate, Exubera eroga una dose specifica di insulina emessa dal boccaglio dell'inalatore (vedere Tabella 1). Una frazione della massa totale di particelle viene emessa come particelle fini in grado di raggiungere il polmone profondo. Nel blister possono essere conservati fino al 45% del contenuto in blister da 1 mg e fino al 25% del contenuto in blister da 3 mg.
Tabella 1: nomenclatura delle dosi e informazioni
| Riempi massa (mg polvere) |
Dose nominale (mg di insulina) |
Dose Emessa*,†(mg di insulina) |
Dose di particelle finic,†(mg di insulina) |
|---|---|---|---|
| |||
| 1.7 | 1.0 | 0.53 | 0.4 |
| 5.1 | 3.0 | 2.03 | 1.0 |
La quantità effettiva di insulina erogata al polmone dipenderà da singoli fattori del paziente, come il profilo del flusso inspiratorio. In vitro, le metriche di aerosol emesse non sono influenzate da portate superiori a 10 L / min.
superiore
Farmacologia clinica
Meccanismo di azione
L'attività primaria dell'insulina è la regolazione del metabolismo del glucosio. L'insulina riduce le concentrazioni di glucosio nel sangue stimolando l'assorbimento periferico di glucosio da parte dei muscoli scheletrici e dei grassi e inibendo la produzione di glucosio epatico. L'insulina inibisce la lipolisi nell'adipocita, inibisce la proteolisi e migliora la sintesi proteica.
farmacocinetica
Assorbimento
Exubera eroga insulina per inalazione orale. L'insulina viene assorbita tanto rapidamente quanto analoghi dell'insulina ad azione rapida somministrati per via sottocutanea e più rapidamente di insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 (vedere Figura 1).
Figura 1: Variazioni medie delle concentrazioni sieriche di insulina libera (µU / mL) nei pazienti con diabete di tipo 2 in seguito Somministrazione di dosi singole di insulina per inalazione da Exubera (6 mg) e insulina umana regolare sottocutanea (18U)
Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, dopo inalazione di Exubera, l'insulina sierica ha raggiunto il picco di concentrazione più rapidamente di dopo iniezione sottocutanea di insulina umana normale, 49 minuti (intervallo da 30 a 90 minuti) rispetto a 105 minuti (intervallo da 60 a 240 minuti), rispettivamente.
Negli studi clinici, l'assorbimento dell'insulina umana regolare sottocutanea è diminuito con l'aumentare dell'indice di massa corporea del paziente (BMI). Tuttavia, l'assorbimento di insulina dopo inalazione di Exubera era indipendente dall'IMC.
In uno studio su soggetti sani, esposizione sistemica all'insulina (AUC e Cmax) dopo somministrazione di Exubera è aumentato con la dose in un intervallo da 1 a 6 mg quando somministrato come combinazione di 1 e 3 mg vesciche.
In uno studio in cui la forma di dosaggio di tre blister da 1 mg è stata confrontata con un blister da 3 mg, Cmax e AUC dopo la somministrazione di tre blister da 1 mg erano rispettivamente circa il 30% e il 40% maggiori rispetto a quello dopo la somministrazione di un blister da 3 mg (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Distribuzione ed eliminazione
Poiché l'insulina umana ricombinante è identica all'insulina endogena, la distribuzione e l'eliminazione sistemiche dovrebbero essere le stesse. Tuttavia, questo non è stato confermato per Exubera.
farmacodinamica
Exubera, come analoghi dell'insulina ad azione rapida somministrati per via sottocutanea, ha un inizio più rapido dell'attività ipoglicemizzante rispetto all'insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea. In volontari sani, la durata dell'attività ipoglicemizzante per Exubera era paragonabile a quella sottocutanea somministrato insulina umana regolare e analoghi dell'insulina ad azione rapida più lunghi di quelli somministrati per via sottocutanea (vedere Figura 2).
figura 2. Velocità media di infusione di glucosio (GIR) normalizzata a GIRmax per ogni trattamento soggetto contro tempo in volontari sani
* Determinato come quantità di glucosio infuso per mantenere concentrazioni di glucosio plasmatiche costanti, normalizzato ai valori massimi (percentuale dei valori massimi); indicativo dell'attività dell'insulina.
Quando Exubera viene inalato, l'inizio dell'attività ipoglicemizzante in volontari sani si verifica entro 10-20 minuti. L'effetto massimo sull'abbassamento del glucosio viene esercitato circa 2 ore dopo l'inalazione. La durata dell'attività ipoglicemizzante è di circa 6 ore.
Nei pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2, Exubera ha un maggiore effetto ipoglicemizzante nelle prime due ore dopo la somministrazione rispetto all'insulina umana normale somministrata per via sottocutanea.
La variabilità intra-soggetto dell'attività ipoglicemizzante di Exubera è generalmente paragonabile a quella dell'insulina umana regolare somministrata per via sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 1 e 2.
Popolazioni speciali
Pazienti pediatrici
Nei bambini (6-11 anni) e negli adolescenti (12-17 anni) con diabete di tipo 1, il tempo per raggiungere il picco di concentrazione di insulina per Exubera era ottenuto più rapidamente rispetto all'insulina umana regolare sottocutanea, che è coerente con le osservazioni in pazienti adulti di tipo 1 diabete.
Pazienti geriatrici
Non ci sono differenze apparenti nelle proprietà farmacocinetiche di Exubera quando si confrontano pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti adulti più giovani.
Genere
Nei soggetti con e senza diabete non sono state osservate differenze apparenti nelle proprietà farmacocinetiche di Exubera tra uomini e donne.
Gara
Uno studio è stato condotto su 25 soggetti sani non diabetici caucasici e giapponesi per confrontare i proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di Exubera, rispetto all'iniezione sottocutanea nell'uomo normale insulina. Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di Exubera erano comparabili tra le due popolazioni.
Obesità
L'assorbimento di Exubera è indipendente dall'IMC del paziente.
Insufficienza renale
L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Exubera non è stato studiato. Può essere necessario un attento monitoraggio del glucosio e aggiustamenti della dose di insulina nei pazienti con disfunzione renale (vedere PRECAUZIONI, Insufficienza renale).
Insufficienza epatica
L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Exubera non è stato studiato. Può essere necessario un attento monitoraggio del glucosio e aggiustamenti della dose di insulina nei pazienti con disfunzione epatica (vedere PRECAUZIONI).
Gravidanza
L'assorbimento di Exubera in pazienti in gravidanza con diabete di tipo 2 gestazionale e pre-gestazionale era coerente con quello in pazienti non in gravidanza con diabete di tipo 2 (vedere PRECAUZIONI).
fumo
Nei fumatori, l'esposizione sistemica all'insulina per Exubera dovrebbe essere da 2 a 5 volte superiore rispetto ai non fumatori. Exubera è controindicato nei pazienti che fumano o che hanno smesso di fumare meno di 6 mesi prima di iniziare la terapia con Exubera. Se un paziente inizia o riprende a fumare, Exubera deve essere immediatamente sospeso a causa dell'aumentato rischio di ipoglicemia e deve essere utilizzato un trattamento alternativo (vedere CONTROINDICAZIONI).
Negli studi clinici su Exubera su 123 pazienti (69 dei quali erano fumatori), i fumatori hanno manifestato un più rapido inizio di azione ipoglicemizzante, maggiore effetto massimo e un maggiore effetto ipoglicemizzante totale (in particolare durante le prime 2-3 ore dopo la somministrazione), rispetto a non fumatori.
Fumo passivo di sigaretta
Contrariamente all'aumento dell'esposizione all'insulina dopo il fumo attivo, quando Exubera è stato somministrato a 30 volontari sani non fumatori dopo 2 ore di esposizione al fumo passivo di sigaretta in ambiente sperimentale controllato, AUC e Cmax dell'insulina sono state ridotte di circa il 20% e il 30%, rispettivamente. La farmacocinetica di Exubera non è stata studiata nei non fumatori esposti cronicamente al fumo passivo di sigarette.
Pazienti con malattie polmonari sottostanti
L'uso di Exubera in pazienti con patologie polmonari sottostanti, come asma o BPCO, non è raccomandato poiché la sicurezza e l'efficacia di Exubera in questa popolazione non sono state stabilite (vedere AVVERTENZE). L'uso di Exubera è controindicato nei pazienti con malattia polmonare instabile o scarsamente controllata, a causa dell'ampia variazioni nella funzionalità polmonare che potrebbero influenzare l'assorbimento di Exubera e aumentare il rischio di ipoglicemia o iperglicemia (vedi CONTROINDICAZIONI).
In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti non diabetici con asma lieve, l'assorbimento di insulina dopo somministrazione di Exubera, in assenza di trattamento con un broncodilatatore, era circa il 20% inferiore all'assorbimento osservato in soggetti senza asma. Tuttavia, in uno studio su 24 soggetti non diabetici con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), il l'esposizione in seguito alla somministrazione di Exubera era circa due volte superiore a quella nei soggetti normali senza BPCO (vedi PRECAUZIONI).
Somministrazione di albuterolo 30 minuti prima della somministrazione di Exubera in soggetti non diabetici con asma lieve (n = 36) e moderato l'asma (n = 31) ha determinato un aumento medio di AUC e Cmax dell'insulina tra il 25 e il 50% rispetto a quando Exubera è stato somministrato da solo (vedere PRECAUZIONI).
superiore
Studi clinici
La sicurezza e l'efficacia di Exubera sono state studiate in circa 2500 pazienti adulti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Il parametro di efficacia principale per la maggior parte degli studi era il controllo glicemico, misurato dalla riduzione dal basale dell'emoglobina A1c (HbA1c).
Diabete di tipo 1
Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio A) è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 1 per valutare la sicurezza e l'efficacia di Exubera somministrato prima del pasto tre volte al giorno (TID) con una singola iniezione notturna di Humulin® U Ultralente® (sospensione di zinco estesa all'insulina umana) (n = 136). Il trattamento di confronto era l'insulina umana regolare sottocutanea somministrata due volte al giorno (BID) (pre-colazione e pre-cena) con iniezione BID di insulina umana NPH (sospensione di isofano insulina umana) (n = 132). In questo studio, l'età media era di 38,2 anni (range: 20-64) e il 52% dei soggetti era di sesso maschile.
Un secondo studio di controllo attivo, randomizzato, in aperto, della durata di 24 settimane (Studio B) è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 1 per valutare sicurezza ed efficacia di Exubera (n = 103) rispetto all'insulina umana regolare sottocutanea (n = 103) quando somministrato TID prima di pasti. In entrambi i bracci di trattamento, l'insulina umana NPH è stata somministrata BID (al mattino e prima di coricarsi) come insulina basale. In questo studio, l'età media era di 38,4 anni (range: 19-65) e il 54% dei soggetti era di sesso maschile.
In ogni studio, la riduzione di HbA1c e i tassi di ipoglicemia erano comparabili per i due gruppi di trattamento. I pazienti trattati con Exubera hanno mostrato una riduzione maggiore della glicemia a digiuno rispetto ai pazienti del gruppo di confronto. La percentuale di pazienti che raggiungono un livello di HbA1c <8% (per azione terapeutica dell'American Diabetes Association Livello al momento della conduzione dello studio) e un livello di HbA1c <7% era comparabile tra i due gruppi di trattamento. I risultati per gli studi A e B sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: risultati di due studi di 24 settimane, a controllo attivo, in aperto su pazienti con diabete di tipo 1 (studi A e B)
| Studio A | Studio B | |||
|---|---|---|---|---|
| Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) | Exubera (TID) + NPH (BID) | SC R (TID) + NPH (BID) | |
| Misura di prova | 136 | 132 | 103 | 103 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = insulina umana regolare sottocutanea | ||||
| ||||
| HbA1c (%) | ||||
| Media di base | 7.9 | 8.0 | 7.8 | 7.8 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -0.2 | -0.4 | -0.3 | -0.2 |
| Exubera meno SC R* | 0.14 | -0.11 | ||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-0.03, 0.32) | (-0.30, 0.08) | ||
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | ||||
| Media di base | 191 | 198 | 178 | 191 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -32 | -6 | -23 | 13 |
| Exubera meno SC R | -27 | -35 | ||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-47, -6) | (-58, -13) | ||
| 2 ore di concentrazione post-prandiale di glucosio (mg / dL) | ||||
| Media di base | 283 | 305 | 273 | 293 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -21 | 14 | -1 | -3 |
| Exubera meno SC R | -35 | 2 | ||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-61, -8) | (-29, 32) | ||
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 8%†| 64.0% | 68.2% | 74.8% | 66.0% |
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 7% | 16.9% | 19.7% | 28.2% | 30.1% |
| Peso corporeo | ||||
| Media basale (kg) | 77.4 | 76.4 | 76.0 | 76.9 |
| Adj. variazione media rispetto al basale (kg) | 0.4 | 1.1 | 0.4 | 0.6 |
| Exubera meno SC R | -0.72 | -0.24 | ||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-1.48, 0.04) | (-1.07, 0.59) | ||
| Fine della dose giornaliera di insulina allo studio | ||||
| Insulina a breve durata d'azione | 13,4 mgc | 18.3 UI | 10,9 mgc | 25,7 UI |
| Insulina ad azione prolungata | 26,4 UI | 37.1 IU | 31.5 UI | 31,9 UI |
Diabete di tipo 2
Monoterapia in pazienti non controllati in modo ottimale con dieta ed esercizio fisico
Uno studio di 12 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio C) è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 non in modo ottimale controllato con dieta ed esercizio fisico, valutando la sicurezza e l'efficacia della TID Exubera pre-pasto (n = 75) rispetto a un agente sensibilizzante all'insulina. In questo studio, l'età media era di 53,7 anni (intervallo: 28-80), il 55% dei soggetti era di sesso maschile e l'indice di massa corporea media era di 32,3 kg / m2.
A 12 settimane, HbA1c i livelli nei pazienti trattati con Exubera sono diminuiti del 2,2% (SD = 1,0) da un basale del 9,5% (SD = 1,1). La percentuale di pazienti trattati con Exubera raggiunge un HbA a fine studio1c livello <8% aumentato all'82,7%. La percentuale di pazienti trattati con Exubera raggiunge un HbA a fine studio1c livello di
Monoterapia e terapia aggiuntiva nei pazienti precedentemente trattati con terapia con agenti orali
Uno studio di 12 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio D) è stato condotto in pazienti con tipo 2 diabetici che stavano attualmente ricevendo un trattamento, ma erano scarsamente controllati, con due agenti orali (OA). Gli OA al basale includevano un secretagogo dell'insulina e metformina o tiazolidinedione. I pazienti sono stati randomizzati su uno dei tre bracci: continuando la terapia OA da sola (n = 96), passando a TID Exubera pre-pasto in monoterapia (n = 102) o aggiunta di TID Exubera pre-pasto alla terapia OA continua (n = 100). In questo studio, l'età media era di 57,4 anni (intervallo: 33-80), il 66% dei soggetti era di sesso maschile e l'indice di massa corporea media era di 30 kg / m2.
Exubera in monoterapia ed Exubera in combinazione con la terapia con OA erano superiori alla sola terapia con OA nel ridurre l'HbA1c livelli dalla linea di base. I tassi di ipoglicemia per i due gruppi di trattamento di Exubera erano leggermente più alti rispetto al solo gruppo di terapia con OA. Rispetto alla sola terapia OA, la percentuale di pazienti che raggiungono un HbA1c livello <8% (per livello di azione dell'American Diabetes Association al momento della conduzione dello studio) e un HbA1c il livello <7% era maggiore per i pazienti trattati con Exubera in monoterapia ed Exubera in associazione con terapia OA. I pazienti di entrambi i gruppi di trattamento con Exubera hanno avuto una maggiore riduzione della glicemia a digiuno rispetto ai pazienti trattati con la sola terapia OA. I risultati per lo studio D sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3: Risultati di una prova di 12 settimane, a controllo attivo, in aperto su pazienti con diabete di tipo 2 non controllati in modo ottimale con la terapia con doppio agente orale (studio D)
| Studio D | Exubera in monoterapia | OAs* | Exubera + OAs |
|---|---|---|---|
| Misura di prova | 102 | 96 | 100 |
| |||
| HbA1c (%) | |||
| Media di base | 9.3 | 9.3 | 9.2 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -1.4 | -0.2 | -1.9 |
| Gruppo Exubera meno OAs†| -1.18†,c, § | -1.67†, ¶, § | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-1.41, -0.95) | (-1.90, -1.44) | |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | |||
| Media di base | 203 | 203 | 195 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -23 | 1 | -53 |
| Gruppo Exubera meno OAs | -24c | -53 ¶ | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-36, -11) | (-66, -41) | |
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 8%# | 55.9% | 18.8% | 86.0% |
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 7% | 16.7% | 1.0% | 32.0% |
| Peso corporeo | |||
| Media basale (kg) | 89.5 | 88.0 | 88.6 |
| Adj. variazione media rispetto al basale (kg) | 2.8 | 0.0 | 2.7 |
| Gruppo Exubera meno OAs | 2.80c | 2.75 ¶ | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (1.94, 3.65) | (1.89, 3.61) |
Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio E) è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2, attualmente in terapia con sulfonilurea. Questo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di Exubera pre-pasto a continuazione terapia con sulfonilurea (n = 214) rispetto all'aggiunta di metformina pre-pasto alla terapia con sulfonilurea continuata (n = 196). I soggetti sono stati stratificati in base al loro HbA1c alla settimana -1. Sono stati definiti due strati: uno strato di HbA1c basso (HbA1c â 8 ¥ 8% a â ‰ ¤9,5%) e un alto HbA1c strato (HbA1c > 9.5 a â â ¤12%).
Exubera in combinazione con sulfonilurea era superiore a metformina e sulfonilurea nel ridurre i valori di HbA1c rispetto al basale nel gruppo ad alto strato. Exubera in combinazione con sulfonilurea era paragonabile a metformina in combinazione con sulfonilurea nel ridurre i valori di HbA1c dal basale nel gruppo a basso strato. Il tasso di ipoglicemia era più elevato dopo l'aggiunta di Exubera alla sulfonilurea che dopo l'aggiunta di metformina alla sulfonilurea. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto valori target di HbA1c dell'8% e del 7% era comparabile tra i gruppi di trattamento in entrambi gli strati, così come la riduzione della glicemia a digiuno (vedere Tabella 4).
Un altro studio di 24 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio F) è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2, attualmente in terapia con metformina. Questo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di Exubera pre-pasto a continuazione terapia con metformina (n = 234) rispetto all'aggiunta di glibenclamide pre-pasto alla terapia con metformina continua (n = 222). I soggetti di questo studio sono stati anche stratificati in uno dei due strati definiti nello Studio E.
Exubera in combinazione con metformina era superiore a glibenclamide e metformina nel ridurre l'HbA1c valori dal basale e raggiungimento dell'HbA target1c valori nel gruppo ad alto strato. Exubera in combinazione con metformina era paragonabile a glibenclamide in combinazione con metformina nel ridurre l'HbA1c valori dal basale e raggiungimento dell'HbA target1c valori nel gruppo a basso strato. Il tasso di ipoglicemia era leggermente più alto dopo l'aggiunta di Exubera alla metformina che dopo l'aggiunta di glibenclamide alla metformina. La riduzione della glicemia a digiuno era comparabile tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 4).
Tabella 4: risultati di due studi di 24 settimane, a controllo attivo, in aperto su pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente in terapia con agenti orali (studi E e F)
| Studio E | Studio F | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Exubera + SU* | Incontrato*+ SU* | Exubera + SU* | Incontrato*+ SU* | Exubera + Met* | Gli* + Met* | Exubera + Met* | Gli* + Met* | |
| Alto strato†| Strato basso†| Alto strato†| Strato basso†| |||||
| Misura di prova | 113 | 103 | 101 | 93 | 109 | 103 | 125 | 119 |
| ||||||||
| HbA1c (%) | ||||||||
| Media di base | 10.5 | 10.6 | 8.8 | 8.8 | 10.4 | 10.6 | 8.6 | 8.7 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -2.2 | -1.8 | -1.9 | -1.9 | -2.2 | -1.9 | -1.8 | -1.9 |
| Exubera meno OAc | -0.38c, § | -0.07 | -0.37c, ¶ | 0.04 | ||||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-0.63, -0.14) | (-0.33, 0.19) | (-0.62, -0.12) | (-0.19, 0.27) | ||||
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | ||||||||
| Media di base | 241 | 237 | 197 | 198 | 223 | 243 | 187 | 196 |
| Variazione media rispetto al basale | -46 | -47 | -48 | -52 | -42 | -40 | -46 | -49 |
| Exubera meno OA | 1 | 4 | -2 | 4 | ||||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-11, 12) | (-8, 16) | (-14, 10) | (-7, 15) | ||||
| Soggetti con HbA a fine studio1c < 8%# | 48.7% | 44.7% | 81.2% | 73.1% | 72.5% | 56.3% | 80.8% | 86.6% |
| Soggetti con HbA a fine studio1c < 7% | 20.4% | 14.6% | 30.7% | 32.3% | 33.9% | 17.5% | 40.0% | 42.9% |
| Peso corporeo | ||||||||
| Media basale (kg) | 80.8 | 79.5 | 79.9 | 81.9 | 88.3 | 87.8 | 90.3 | 88.2 |
| Adj. variazione media rispetto al basale (kg) | 3.6 | -0.0 | 2.4 | -0.3 | 2.8 | 2.5 | 2.0 | 1.6 |
| Exubera meno OA | 3.60 | 2.67 | 0.26 | 0.38 | ||||
| IC al 95% per differenza di trattamento | (2.81, 4.39) | (1.84, 3.51) | (-0.70, 1.21) | (-0.52, 1.27) |
Uso nei pazienti precedentemente trattati con insulina sottocutanea
Uno studio di 24 settimane, randomizzato, in aperto, di controllo attivo (Studio G) è stato condotto in pazienti trattati con insulina di tipo 2 diabete per valutare la sicurezza e l'efficacia della TID pre-pasto somministrata da Exubera con una singola iniezione notturna di Humulin® U Ultralente® (n = 146) rispetto al BID somministrato per via sottocutanea regolare di insulina umana (pre-colazione e pre-cena) con iniezione BID di insulina umana NPH (n = 149). In questo studio, l'età media era di 57,5 anni (intervallo: 23-80), il 66% dei soggetti era di sesso maschile e l'indice di massa corporea media era di 30,3 kg / m2.
Le riduzioni dal basale in HbA1c, percentuale di pazienti che raggiungono un HbA1c livello <8% (per livello di azione dell'American Diabetes Association al momento della conduzione dello studio) e un HbA1c livello <7%, così come i tassi di ipoglicemia, erano simili tra i gruppi di trattamento. I pazienti trattati con Exubera hanno mostrato una riduzione maggiore della glicemia a digiuno rispetto ai pazienti del gruppo di confronto. I risultati per lo studio G sono mostrati nella Tabella 5.
Tabella 5: Risultati di una sperimentazione in aperto di 24 settimane, a controllo attivo, in pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente trattati con insulina sottocutanea (studio G)
| Studio G | Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) |
|---|---|---|
| Misura di prova | 146 | 149 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = insulina umana regolare sottocutanea | ||
| ||
| HbA1c (%) | ||
| Media di base | 8.1 | 8.2 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -0.7 | -0.6 |
| Exubera meno SC R* | -0.07 | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-0.31, 0.17) | |
| Glucosio al plasma a digiuno (mg / dL) | ||
| Media di base | 152 | 159 |
| Adj. variazione media rispetto al basale | -22 | -6 |
| Exubera meno SC R | -16.36 | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-27.09, -5.36) | |
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 8%†| 76.0% | 69.1% |
| Pazienti con HbA a fine studio1c < 7% | 45.2% | 32.2% |
| Peso corporeo | ||
| Media basale (kg) | 90.6 | 89.0 |
| Adj. variazione media rispetto al basale (kg) | 0.1 | 1.3 |
| Exubera meno SC R | -1.28 | |
| IC al 95% per differenza di trattamento | (-1.96, -0.60) | |
| Fine della dose giornaliera di insulina allo studio | ||
| Insulina a breve durata d'azione | 16,6 mgc | 25,5 UI |
| Insulina ad azione prolungata | 37,9 UI | 52.3 UI |
superiore
Indicazioni e utilizzo
Exubera è indicato per il trattamento di pazienti adulti con diabete mellito per il controllo dell'iperglicemia. Exubera ha un esordio d'azione simile agli analoghi dell'insulina ad azione rapida e ha una durata dell'attività ipoglicemizzante paragonabile all'insulina umana normale somministrata per via sottocutanea. Nei pazienti con diabete di tipo 1, Exubera deve essere usato nei regimi che includono un'insulina ad azione prolungata. Nei pazienti con diabete di tipo 2, Exubera può essere usato in monoterapia o in combinazione con agenti orali o insuline ad azione prolungata.
superiore
Controindicazioni
Exubera è controindicato in pazienti ipersensibili a Exubera o ad uno dei suoi eccipienti.
Exubera è controindicato nei pazienti che fumano o che hanno smesso di fumare meno di 6 mesi prima di iniziare la terapia con Exubera. Se un paziente inizia o riprende a fumare, Exubera deve essere immediatamente sospeso a causa dell'aumentato rischio di ipoglicemia e deve essere utilizzato un trattamento alternativo (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali, Fumo). La sicurezza e l'efficacia di Exubera nei pazienti che fumano non sono state stabilite.
Exubera è controindicato nei pazienti con malattia polmonare instabile o scarsamente controllata, a causa delle ampie variazioni nella funzione polmonare che potrebbe influenzare l'assorbimento di Exubera e aumentare il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
superiore
Avvertenze
Exubera si differenzia dalla normale insulina umana per la sua rapida insorgenza d'azione. Se usato come insulina durante i pasti, la dose di Exubera deve essere somministrata entro 10 minuti prima di un pasto.
L'ipoglicemia è l'evento avverso più comunemente riportato di terapia insulinica, incluso Exubera. I tempi dell'ipoglicemia possono differire tra le varie formulazioni di insulina.
I pazienti con diabete di tipo 1 richiedono anche un'insulina ad azione prolungata per mantenere un adeguato controllo del glucosio.
Qualsiasi cambiamento di insulina deve essere effettuato con cautela e solo sotto controllo medico. Cambiamenti nella concentrazione di insulina, produttore, tipo (ad es. Regolari, NPH, analoghi) o specie (animali, umani) possono comportare la necessità di un cambiamento nel dosaggio. Potrebbe essere necessario modificare il trattamento antidiabetico orale concomitante.
Il monitoraggio del glucosio è raccomandato per tutti i pazienti con diabete.
A causa dell'effetto di Exubera sulla funzione polmonare, tutti i pazienti devono sottoporsi a valutazione della funzionalità polmonare prima di iniziare la terapia con Exubera (vedere PRECAUZIONI: Funzione polmonare).
L'uso di Exubera in pazienti con patologie polmonari sottostanti, come asma o BPCO, non è raccomandato poiché la sicurezza e l'efficacia di Exubera in questa popolazione non sono state stabilite (vedere PRECAUZIONI: Malattia polmonare alla base).
Negli studi clinici su Exubera, ci sono stati 6 casi di nuova diagnosi di neoplasie polmonari primarie tra i pazienti trattati con Exubera e 1 caso di nuova diagnosi tra i pazienti trattati con comparatore. C'è stato anche 1 rapporto post-marketing di una neoplasia polmonare primaria in un paziente trattato con Exubera. Negli studi clinici controllati su Exubera, l'incidenza di nuovo carcinoma polmonare primario per 100 pazienti-anno di esposizione al farmaco in studio è stata di 0,13 (5 casi su 3900 anni-paziente) per i pazienti trattati con Exubera e 0,02 (1 caso su 4100 anni-paziente) per i pazienti trattati con comparatore. Ci sono stati troppo pochi casi per determinare se l'emergere di questi eventi è correlato a Exubera. Tutti i pazienti a cui era stato diagnosticato un cancro ai polmoni avevano una precedente storia di fumo di sigaretta.
superiore
Precauzioni
Generale
Come con tutti i preparati di insulina, il corso dell'azione di Exubera può variare in soggetti diversi o in momenti diversi nello stesso individuo. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di qualsiasi insulina se i pazienti modificano la propria attività fisica o il normale programma alimentare. Il fabbisogno di insulina può essere modificato durante condizioni intercorrenti come malattia, disturbi emotivi o stress.
L'ipoglicemia
Come con tutti i preparati di insulina, le reazioni ipoglicemizzanti possono essere associate alla somministrazione di Exubera. I rapidi cambiamenti nelle concentrazioni sieriche di glucosio possono indurre sintomi simili all'ipoglicemia nelle persone con diabete, indipendentemente dal valore del glucosio. I sintomi di allarme precoce dell'ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati in determinate condizioni, come ad es durata del diabete, patologie del nervo diabetico, uso di farmaci come i beta-bloccanti o controllo intensivo del diabete (vedere PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche). Tali situazioni possono causare grave ipoglicemia (e, possibilmente, perdita di coscienza) prima della consapevolezza dei pazienti dell'ipoglicemia.
Insufficienza renale
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Come con altri preparati di insulina, i requisiti di dose per Exubera possono essere ridotti nei pazienti con insufficienza renale (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali).
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza epatica. Come con altri preparati di insulina, i requisiti di dose per Exubera possono essere ridotti nei pazienti con compromissione epatica (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali).
Allergia
Allergia sistemica
Negli studi clinici, l'incidenza complessiva delle reazioni allergiche nei pazienti trattati con Exubera è stata simile a quella nei pazienti che assumevano regimi sottocutanei con insulina umana regolare.
Come con altre preparazioni di insulina, può verificarsi allergia rara, ma potenzialmente grave, generalizzata all'insulina, che può causare eruzione cutanea (incluso prurito) su tutto il corpo, respiro corto, respiro sibilante, riduzione della pressione arteriosa, polso rapido o sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata, comprese le reazioni anafilattiche, possono essere potenzialmente letali. Se tali reazioni si verificano da Exubera, Exubera deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Produzione di anticorpi
Gli anticorpi anti-insulina possono svilupparsi durante il trattamento con tutti i preparati di insulina, incluso Exubera. Negli studi clinici su Exubera in cui il comparatore era l'insulina sottocutanea, aumenti dei livelli di anticorpi insulinici (come riflesso dai test di attività di legame all'insulina) erano significativamente maggiori nei pazienti che avevano ricevuto Exubera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto insulina sottocutanea solo. Non sono state identificate conseguenze cliniche di questi anticorpi nel periodo di studi clinici di Exubera; tuttavia, non è noto il significato clinico a lungo termine di questo aumento nella formazione di anticorpi.
respiratorio
Funzione polmonare
Negli studi clinici della durata massima di due anni, i pazienti trattati con Exubera hanno dimostrato un maggiore declino della funzione polmonare, in particolare il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), rispetto al comparatore pazienti. È stata notata la differenza media del gruppo di trattamento nella funzione polmonare che favorisce il gruppo di confronto le prime settimane di trattamento con Exubera e non sono cambiate nel corso del periodo di trattamento di due anni (Vedere REAZIONI AVVERSE: Funzione polmonare).
Durante gli studi clinici controllati, i singoli pazienti hanno manifestato notevoli diminuzioni della funzione polmonare in entrambi i gruppi di trattamento. Un calo dal FEV1 basale del 20% all'ultima osservazione si è verificato nell'1,5% dei pazienti trattati con Exubera e nell'1,3% dei pazienti trattati con comparatore. Un calo rispetto al basale DLCO del 20% all'ultima osservazione si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con Exubera e nel 3,6% dei pazienti trattati con comparatore.
A causa dell'effetto di Exubera sulla funzione polmonare, tutti i pazienti devono essere sottoposti a valutazione spirometrica (FEV1) prima di iniziare la terapia con Exubera. Valutazione del DLCO dovrebbe essere considerato. L'efficacia e la sicurezza di Exubera nei pazienti con FEV basale1 o DLCO <70% previsto non è stato stabilito e l'uso di Exubera in questa popolazione non è raccomandato.
La valutazione della funzione polmonare (ad es. Spirometria) è raccomandata dopo i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni anno, anche in assenza di sintomi polmonari. Nei pazienti che presentano un calo del V ¥ 20% del FEV1 rispetto al basale, i test di funzionalità polmonare devono essere ripetuti. Se viene confermato il calo del 20% rispetto al FEV1 di base, Exubera deve essere sospeso. La presenza di sintomi polmonari e minori cali della funzione polmonare possono richiedere un monitoraggio più frequente della funzione polmonare e la considerazione della sospensione di Exubera.
Malattia polmonare sottostante
L'uso di Exubera in pazienti con patologie polmonari sottostanti, come asma o BPCO, non è raccomandato poiché l'efficacia e la sicurezza di Exubera in questa popolazione non sono state stabilite.
Broncospasmo
Il broncospasmo è stato raramente riportato in pazienti che assumevano Exubera. I pazienti che manifestano tale reazione devono interrompere Exubera e richiedere immediatamente una valutazione medica. La nuova somministrazione di Exubera richiede un'attenta valutazione del rischio e deve essere eseguita solo sotto stretto controllo medico con le strutture cliniche appropriate disponibili.
Malattia respiratoria intercorrente
Exubera è stato somministrato a pazienti con malattie respiratorie intercorrenti (ad es. Bronchite, infezioni del tratto respiratorio superiore, rinite) durante studi clinici. Nei pazienti che presentano queste condizioni, il 3-4% ha temporaneamente sospeso la terapia con Exubera. Non è stato osservato un aumento del rischio di ipoglicemia o peggioramento del controllo glicemico nei pazienti trattati con Exubera rispetto ai pazienti trattati con insulina sottocutanea. Durante malattie respiratorie intercorrenti, può essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio nel sangue e un aggiustamento della dose.
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere istruiti sulle procedure di autogestione incluso il monitoraggio del glucosio; corretta tecnica di inalazione di Exubera; e gestione dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia. I pazienti devono essere istruiti sulla gestione di situazioni speciali come condizioni intercorrenti (malattia, stress o emotivo) disturbi), una dose di insulina inadeguata o saltata, la somministrazione involontaria di una dose di insulina aumentata, l'assunzione di cibo inadeguata, o pasti saltati.
I pazienti devono essere informati che negli studi clinici, il trattamento con Exubera è stato associato a piccoli cali medi non progressivi della funzione polmonare rispetto ai trattamenti di confronto. A causa dell'effetto di Exubera sulla funzione polmonare, si raccomandano test di funzionalità polmonare prima di iniziare il trattamento con Exubera. Dopo l'inizio della terapia, si raccomandano periodici test di funzionalità polmonare (vedere PRECAUZIONI Funzione respiratoria, polmonare).
I pazienti devono informare il proprio medico se hanno una storia di malattia polmonare, poiché l'uso di Exubera non è raccomandato pazienti con patologia polmonare sottostante (ad es. asma o BPCO) ed è controindicato in pazienti con polmone scarsamente controllato malattia.
Le donne con diabete devono essere informate del proprio medico in caso di gravidanza o in gravidanza.
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Interazioni farmacologiche
Numerose sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e un monitoraggio particolarmente attento.
I seguenti sono esempi di sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina che può provocare iperglicemia: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, agenti simpaticomimetici (ad es. epinefrina, albuterolo, terbutalina), glucagone, isoniazide, derivati della fenotiazina, somatropina, ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad es. nei contraccettivi orali), inibitori della proteasi e farmaci antipsicotici atipici (ad es. olanzapina e clozapina).
I seguenti sono esempi di sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e la suscettibilità all'ipoglicemia: orale prodotti antidiabetici, ACE-inibitori, disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori MAO, pentossifillina, propossifene, salicilati e sulfonamide antibiotici.
I beta-bloccanti, la clonidina, i sali di litio e l'alcol possono aumentare o ridurre l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina. La pentamidina può causare ipoglicemia, che a volte può essere seguita da iperglicemia.
Inoltre, sotto l'influenza di medicinali simpatici come i beta-bloccanti, la clonidina, la guanetidina e la reserpina, i segni e i sintomi dell'ipoglicemia possono essere ridotti o assenti.
I broncodilatatori e altri prodotti per inalazione possono alterare l'assorbimento dell'insulina umana per inalazione (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali). Si raccomandano tempi coerenti per il dosaggio dei broncodilatatori rispetto alla somministrazione di Exubera, un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio nel sangue e la titolazione della dose, se del caso.
Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità di due anni su animali. L'insulina non era mutagena nel test di mutazione batterica inversa di Ames in presenza e assenza di attivazione metabolica.
Nei ratti Sprague-Dawley è stato condotto uno studio di tossicità a dose ripetuta di 6 mesi con polvere per inalazione di insulina a dosi fino a 5,8 mg / kg / die (rispetto al dose iniziale di 0,15 mg / kg / giorno, la dose elevata di ratto era di 39 volte o 8,3 volte la dose clinica, sulla base di un confronto della superficie corporea tra mg / kg o mg / m2). Nelle scimmie Cynomolgus è stato condotto uno studio di tossicità a dosi ripetute di 6 mesi con insulina per inalazione a dosi fino a 0,64 mg / kg / die. Rispetto alla dose iniziale clinica di 0,15 mg / kg / giorno, la dose elevata di scimmia era 4,3 volte o 1,4 volte la dose clinica, sulla base di un confronto della superficie corporea tra mg / kg o mg / m2. Queste erano dosi massime tollerate basate sull'ipoglicemia.
Rispetto agli animali di controllo, non vi sono stati effetti avversi correlati al trattamento in entrambe le specie sulla funzione polmonare, sulla morfologia grossolana o microscopica del tratto respiratorio o sui linfonodi bronchiali. Allo stesso modo, non vi è stato alcun effetto sugli indici di proliferazione cellulare nell'area alveolare o bronchiolare del polmone in entrambe le specie.
Poiché l'insulina umana ricombinante è identica all'ormone endogeno, non sono stati condotti studi sulla fertilità / riproduzione negli animali.
Gravidanza
Effetti teratogeni
Categoria di gravidanza C
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Exubera. Inoltre non è noto se Exubera possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza o se Exubera possa influire sulla capacità riproduttiva. Exubera deve essere somministrato a una donna incinta solo se chiaramente necessario.
Madri che allattano
Molti farmaci, compresa l'insulina umana, vengono escreti nel latte materno. Per questo motivo, si deve usare cautela quando Exubera viene somministrato a una donna che allatta. I pazienti con diabete che allattano possono richiedere aggiustamenti della dose di Exubera, del piano alimentare o di entrambi.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Exubera nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Popolazioni speciali).
Uso geriatrico
In studi clinici controllati di Fase 2/3 (n = 1975), Exubera è stato somministrato a 266 pazienti di età pari o superiore a 65 anni e 30 pazienti di età pari o superiore a 75 anni. La maggior parte di questi pazienti aveva il diabete di tipo 2. Il cambiamento in HbA1C e il tasso di ipoglicemia non differiva per età.
superiore
Reazioni avverse
La sicurezza di Exubera da sola, o in combinazione con insulina sottocutanea o agenti orali, è stata valutato in circa 2500 pazienti adulti con diabete di tipo 1 o di tipo 2 a cui erano esposti Exubera. Circa 2000 pazienti sono stati esposti a Exubera per più di 6 mesi e più di 800 pazienti sono stati esposti per più di 2 anni.
Eventi avversi non respiratori
Gli eventi avversi non respiratori riportati nell'1% dei pazienti trattati con Exubera nel 1977 in studi clinici controllati di Fase 2/3, indipendentemente dalla causalità, includono (ma non sono limitati a):
Metabolico e nutrizionale: ipoglicemia (vedi AVVERTENZE e PRECAUZIONI)
Corpo nel suo insieme: dolore al petto
Digestivo: secchezza delle fauci
Sensi speciali: otite media (diabetici pediatrici di tipo 1)
L'ipoglicemia
I tassi e l'incidenza dell'ipoglicemia erano comparabili tra Exubera e insulina umana regolare sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Nei pazienti di tipo 2 che non erano adeguatamente controllati con la terapia con un singolo agente orale, l'aggiunta di Exubera era associato a un tasso più elevato di ipoglicemia rispetto all'aggiunta di un secondo orale agente.
Dolore al petto
Una serie di diversi sintomi toracici è stata segnalata come reazione avversa ed è stata raggruppata sotto il termine non specifico dolore toracico. Questi eventi si sono verificati nel 4,7% dei pazienti trattati con Exubera e nel 3,2% dei pazienti in gruppi di confronto. La maggior parte (> 90%) di questi eventi è stata segnalata come lieve o moderata. Due pazienti in Exubera e uno nel gruppo di confronto hanno interrotto il trattamento a causa del dolore toracico. L'incidenza di eventi avversi di qualsiasi causalità correlati alla malattia coronarica, come angina pectoris o infarto del miocardio, è stata paragonabile in Exubera (angina pectoris dello 0,7%; 0,7% infarto miocardico) e comparatore (1,3% angina pectoris; 0,7% gruppi di trattamento per infarto miocardico.
Bocca asciutta
La secchezza delle fauci è stata riportata nel 2,4% dei pazienti trattati con Exubera e nello 0,8% dei pazienti in gruppi di confronto. Quasi tutti (> 98%) della bocca secca riportati sono stati lievi o moderati. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa della secchezza delle fauci.
Eventi dell'orecchio nei diabetici pediatrici
I diabetici pediatrici di tipo 1 nei gruppi Exubera hanno avuto eventi avversi correlati all'orecchio più frequentemente rispetto ai diabetici pediatrici di tipo 1 nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto solo insulina sottocutanea. Questi eventi includevano otite media (Exubera 6,5%; SC 3,4%), dolore all'orecchio (Exubera 3,9%; SC 1,4%) e disturbo dell'orecchio (Exubera 1,3%; SC 0%).
Eventi avversi respiratori
La tabella 6 mostra l'incidenza di eventi avversi respiratori per ciascun gruppo di trattamento riportato in circa l'1% di qualsiasi gruppo di trattamento negli studi clinici controllati di fase 2 e 3, indipendentemente dalla causalità.
Tabella 6: Eventi avversi respiratori riportati nell'1% di qualsiasi gruppo di trattamento in studi clinici controllati di fase 2 e 3, indipendentemente dalla causalità
| Percentuale di eventi di segnalazione dei pazienti | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Evento avverso | Diabete di tipo 1 | Diabete di tipo 2 | |||
| Exubera N = 698 |
SC N = 705 |
Exubera N = 1279 |
SC N = 488 |
OAs N = 644 |
|
| SC = comparatore di insulina sottocutaneo; OA = comparatori di agenti orali | |||||
| Infezione del tratto respiratorio | 43.3 | 42.0 | 29.2 | 38.1 | 19.7 |
| Tosse aumentata | 29.5 | 8.8 | 21.9 | 10.2 | 3.7 |
| Faringite | 18.2 | 16.6 | 9.5 | 9.6 | 5.9 |
| rinite | 14.5 | 10.9 | 8.8 | 10.5 | 3.0 |
| Sinusite | 10.3 | 7.4 | 5.4 | 10.0 | 2.3 |
| Disturbo respiratorio | 7.4 | 4.1 | 6.1 | 10.2 | 1.7 |
| Dispnea | 4.4 | 0.9 | 3.6 | 2.5 | 1.4 |
| Espettorato aumentato | 3.9 | 1.3 | 2.8 | 1.0 | 0.5 |
| Bronchite | 3.2 | 4.1 | 5.4 | 3.9 | 4.0 |
| Asma | 1.3 | 1.3 | 2.0 | 2.3 | 0.5 |
| Epistassi | 1.3 | 0.4 | 1.2 | 0.4 | 0.8 |
| Laringite | 1.1 | 0.4 | 0.5 | 0.4 | 0.3 |
| Polmonite | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 1.6 | 0.6 |
| Alterazione vocale | 0.1 | 0.1 | 1.3 | 0.0 | 0.3 |
Tosse
In 3 studi clinici, i pazienti che hanno completato un questionario sulla tosse hanno riferito che la tosse tendeva a manifestarsi all'interno secondi o minuti dopo l'inalazione di Exubera, era prevalentemente di gravità lieve e raramente produttiva natura. L'incidenza di questa tosse è diminuita con l'uso continuato di Exubera. In studi clinici controllati, l'1,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Exubera a causa della tosse.
Dispnea
Quasi tutta (> 97%) di dispnea è stata segnalata come lieve o moderata. Un piccolo numero di pazienti trattati con Exubera (0,4%) ha interrotto il trattamento a causa della dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con comparatore.
Altri eventi avversi respiratori: faringite, espettorato aumentato ed epistassi
La maggior parte di questi eventi è stata segnalata come lieve o moderata. Un piccolo numero di pazienti trattati con Exubera ha interrotto il trattamento a causa della faringite (0,2%) e dell'espettorato aumentato (0,1%); nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa dell'epistassi.
Funzione polmonare
L'effetto di Exubera sul sistema respiratorio è stato valutato in oltre 3800 pazienti in studi clinici controllati di fase 2 e 3 (in cui nel 1977 i pazienti sono stati trattati con Exubera). In studi clinici randomizzati in aperto fino a due anni di durata, i pazienti trattati con Exubera ha dimostrato un maggiore declino della funzione polmonare, in particolare il volume espiratorio forzato in uno secondo (FEV1) e la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), rispetto ai pazienti trattati con comparatore. Le differenze medie del gruppo di trattamento nel FEV1 e DLCO, sono stati rilevati nelle prime settimane di trattamento con Exubera e non sono progrediti nel corso del periodo di trattamento di due anni. In uno studio clinico controllato completato condotto su pazienti con diabete di tipo 2 dopo due anni di trattamento con Exubera, i pazienti hanno mostrato una risoluzione della differenza del gruppo di trattamento nel FEV1 sei settimane dopo l'interruzione della terapia. La risoluzione dell'effetto di Exubera sulla funzione polmonare nei pazienti con diabete di tipo 1 non è stata studiata dopo un trattamento a lungo termine.
Le figure da 3 a 6 mostrano il FEV medio1 e DLCO cambiamento rispetto al basale rispetto al tempo rispetto a due studi in corso randomizzati, in aperto, di due anni su 580 pazienti con diabete di tipo 1 e 620 con diabete di tipo 2.
Figura 3: Variazione rispetto al FEV1 basale (L) nei pazienti con diabete di tipo 1 (media +/- deviazione standard)
Figura 4: Variazione rispetto al FEV1 basale (L) nei pazienti con diabete di tipo 2 (media +/- deviazione standard)
Dopo 2 anni di trattamento con Exubera in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, la differenza tra i gruppi di trattamento per la variazione media dal FEV1 al basale era di circa 40 ml, favorendo la comparatore.
Figura 5: Variazione rispetto al DLco basale (mL / min / mmHg) nei pazienti con diabete di tipo 1 (media +/- deviazione standard)
Figura 6: Variazione rispetto al basale DLco (mL / min / mmHg) nei pazienti con diabete di tipo 2 (media +/- deviazione standard)
Dopo 2 anni di trattamento con Exubera, la differenza tra i gruppi di trattamento per la variazione media dal DL basaleCO era circa 0,5 ml / min / mmHg (diabete di tipo 1), favorendo il comparatore e circa 0,1 ml / min / mmHg (diabete di tipo 2), favorendo Exubera.
Durante gli studi clinici di due anni, i singoli pazienti hanno manifestato notevoli diminuzioni della funzione polmonare in entrambi i gruppi di trattamento. Un calo rispetto al FEV di base1 di circa il 20% all'ultima osservazione si è verificato nell'1,5% dei pazienti trattati con Exubera e nell'1,3% dei pazienti trattati con comparatore. Un calo rispetto al basale DLCO del 20% all'ultima osservazione si è verificata nel 5,1% dei pazienti trattati con Exubera e nel 3,6% dei pazienti trattati con comparatore.
superiore
sovradosaggio
L'ipoglicemia può verificarsi a causa di un eccesso di insulina rispetto all'assunzione di cibo, al dispendio energetico o ad entrambi.
Gli episodi di ipoglicemia da lievi a moderati di solito possono essere trattati con glucosio orale. Potrebbero essere necessari aggiustamenti del dosaggio del farmaco, dei modelli di pasto o dell'esercizio fisico.
Gravi episodi di ipoglicemia con coma, convulsioni o insufficienza neurologica possono essere trattati con glucagone intramuscolare / sottocutaneo o glucosio endovenoso concentrato. L'assunzione e l'osservazione sostenute di carboidrati possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
superiore
Dosaggio e amministrazione
Exubera, come analoghi dell'insulina ad azione rapida, ha un inizio più rapido dell'attività ipoglicemizzante rispetto all'insulina umana normale iniettata per via sottocutanea. Exubera ha una durata dell'attività ipoglicemizzante paragonabile all'insulina umana normale iniettata per via sottocutanea e più lunga dell'insulina ad azione rapida. Le dosi di Exubera devono essere somministrate immediatamente prima dei pasti (non più di 10 minuti prima di ogni pasto).
Nei pazienti con diabete di tipo 1, Exubera deve essere usato nei regimi che includono un'insulina ad azione prolungata. Per i pazienti con diabete di tipo 2, Exubera può essere usato in monoterapia o in associazione con agenti orali o insulina ad azione prolungata.
A causa dell'effetto di Exubera sulla funzione polmonare, tutti i pazienti devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Exubera. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione polmonare per i pazienti in trattamento con Exubera (vedere PRECAUZIONI, Funzione polmonare).
Exubera è destinato alla somministrazione per inalazione e deve essere somministrato esclusivamente con Exubera® Inalatore. Fare riferimento al Guida ai farmaci di Exubera per una descrizione dell'Exubera® Inalatore e per le istruzioni su come usare l'inalatore.
Calcolo della dose iniziale di Exubera pre-pasto
Il dosaggio iniziale di Exubera deve essere personalizzato e determinato sulla base dei consigli del medico in base alle esigenze del paziente. Le dosi iniziali pre-pasto consigliate si basano su studi clinici in cui ai pazienti è stato richiesto di mangiare tre pasti al giorno. Le dosi iniziali pre-pasto possono essere calcolate utilizzando la seguente formula: [Peso corporeo (kg) X 0,05 mg / kg = dose pre-pasto (mg)] arrotondata per difetto al numero intero più vicino di milligrammo (ad esempio 3,7 mg arrotondato per difetto a 3 mg).
Le linee guida approssimative per le dosi iniziali di Exubera pre-pasto, basate sul peso corporeo del paziente, sono indicate nella Tabella 7:
Tabella 7: Linee guida approssimative per la dose iniziale, pre-pasto di Exubera (basata sul peso corporeo del paziente)
| Peso del paziente (in kg) |
Peso del paziente (in libbre) |
Dose iniziale per pasto | Numero di blister da 1 mg per dose | Numero di blister da 3 mg per dose |
|---|---|---|---|---|
| 30 a 39,9 kg | 66 - 87 libbre | 1 mg per pasto | 1 | - |
| 40 a 59,9 kg | 88 - 132 libbre | 2 mg per pasto | 2 | - |
| Da 60 a 79,9 kg | 133 - 176 libbre | 3 mg per pasto | - | 1 |
| 80 a 99,9 kg | 177 - 220 libbre | 4 mg per pasto | 1 | 1 |
| Da 100 a 119,9 kg | 221-26 libbre | 5 mg per pasto | 2 | 1 |
| 120 a 139,9 kg | 265-308 libbre | 6 mg per pasto | - | 2 |
Un blister da 1 mg di insulina per inalazione di Exubera equivale approssimativamente a 3 UI di insulina umana normale iniettata per via sottocutanea. Un blister da 3 mg di insulina per inalazione di Exubera equivale approssimativamente a 8 UI di insulina umana normale iniettata per via sottocutanea. La Tabella 8 fornisce la dose UI approssimativa di insulina umana sottocutanea regolare per le dosi di insulina per inalazione di Exubera da 1 mg a 6 mg.
Tabella 8: Dose UI approssimativa equivalente di insulina sottocutanea umana normale per dosi di insulina per inalazione di Exubera che vanno da 1 mg a 6 mg
| Dose (mg) | Dose approssimativa regolare di insulina SC in UI | Numero di blister Exubera da 1 mg per dose | Numero di blister Exubera da 3 mg per dose |
|---|---|---|---|
| 1 mg | 3 | 1 | - |
| 2 mg | 6 | 2 | - |
| 3 mg | 8 | - | 1 |
| 4 mg | 11 | 1 | 1 |
| 5 mg | 14 | 2 | 1 |
| 6 mg | 16 | - | 2 |
I pazienti devono combinare blister da 1 mg e 3 mg in modo da assumere il numero minimo di blister per dose (ad esempio, una dose da 4 mg deve essere somministrata come blister da 1 mg e uno da 3 mg). L'inalazione consecutiva di tre blister con dose unitaria da 1 mg determina un'esposizione all'insulina significativamente maggiore rispetto all'inalazione di un blister con dose unitaria da 3 mg. Pertanto, tre dosi da 1 mg non devono essere sostituite con una dose da 3 mg (vedere FARMACOLOGIA CLINICA, Farmacocinetica). Quando un paziente è stabilizzato su un regime posologico che include blister da 3 mg e blister da 3 mg temporaneamente non disponibile, il paziente può sostituire temporaneamente due blister da 1 mg con uno da 3 mg blister. La glicemia deve essere monitorata attentamente.
Come per tutte le insuline, altri fattori che dovrebbero essere presi in considerazione nel determinare la dose iniziale di Exubera includono, ma non si limitano a, controllo glicemico attuale del paziente, risposta precedente all'insulina, durata del diabete, dieta ed esercizio fisico abitudini.
Considerazioni sulla titolazione della dose
Dopo aver iniziato la terapia con Exubera, come con altri agenti ipoglicemizzanti, può essere necessario un aggiustamento della dose in base al necessità del paziente (ad es. concentrazioni di glucosio nel sangue, dimensione del pasto e composizione dei nutrienti, ora del giorno e recenti o previsti esercizio). Ogni paziente deve essere titolato al dosaggio ottimale in base ai risultati del monitoraggio della glicemia.
Come per tutte le insuline, il corso dell'azione di Exubera può variare in individui diversi o in momenti diversi nello stesso individuo.
Exubera può essere usato durante malattie respiratorie intercorrenti (ad es. Bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, rinite). Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio nel sangue e un aggiustamento della dose su base individuale. I medicinali per inalazione (ad es. Broncodilatatori) devono essere somministrati prima della somministrazione di Exubera.
superiore
Come fornito
Exubera (insulina umana [origine di rDNA]) La polvere per inalazione è disponibile in blister monodose da 1 mg e 3 mg. I blister sono distribuiti su schede perforate di sei blister monodose (PVC / alluminio). I due punti di forza sono differenziati dalla stampa a colori e dai segni tattili che possono essere differenziati al tocco. I blister da 1 mg e le rispettive carte perforate sono stampati con inchiostro verde e le carte sono contrassegnate con una barra sollevata. I blister da 3 mg e le rispettive carte perforate sono stampati con inchiostro blu e le carte sono contrassegnate con tre barre sollevate.
Cinque blister sono confezionati in un vassoio termoformato di plastica trasparente (PET). Ogni vassoio in PET contiene anche un essiccante ed è coperto da un coperchio di plastica trasparente (PET). Il vassoio di cinque blister (blister da 30 unità di dose) è sigillato in un sacchetto laminato di alluminio con un essiccante.
Exubera (insulina umana [origine rDNA]) Inalazione Blister in polvere, un Exubera® Inalatore e sostituzione Exubera® Le unità di rilascio sono necessarie per iniziare la terapia con Exubera e sono fornite nel kit Exubera. Una Exubera completamente assemblata® L'inalatore è costituito dalla base dell'inalatore, da una camera e da una Exubera® Unità di rilascio. Un inalatore completamente assemblato è confezionato con una camera di ricambio ed è disponibile nel kit Exubera e come unità separata. La Camera è disponibile anche come singolo componente.
Exubera® Le unità di rilascio sono confezionate singolarmente in un vassoio termoformato sigillato. One Exubera® L'unità di rilascio è inclusa in ogni inalatore completamente assemblato. Due kit di rilascio aggiuntivi sono forniti nel kit Exubera e in ogni pacchetto combinato. Le unità di rilascio Exubera sono disponibili anche singolarmente.
Vedere le tabelle 9 e 10 per una descrizione di queste configurazioni.
Tabella 9
| Exubera (insulina umana [origine rDNA]) polvere per inalazione è disponibile come segue: | ||
|---|---|---|
| Descrizione | Contenuti | NDC |
| KIT Exubera | 1 Exubera Inhaler 1 camera di ricambio 1 mg × 180 blister 3 mg × 90 blister 2 Exubera® Unità di rilascio |
0069-0050-85 |
| Pacchetto combinazione Exubera 12 | 1 mg × 90 blister 3 mg × 90 blister 2 Exubera® Unità di rilascio |
0069-0050-19 |
| Pacchetto combinazione Exubera 15 | 1 mg × 180 blister 3 mg × 90 blister 2 Exubera® Unità di rilascio |
0069-0050-53 |
| Exubera 1 mg confezione paziente | 90 × 1 mg 2 Exubera® Unità di rilascio |
0069-0707-37 |
| Exubera 3 mg confezione paziente | 90 × 3 mg 2 Exubera® Unità di rilascio |
0069-0724-37 |
Tabella 10
| Exubera® Inalatore e componenti sono disponibili come segue: | ||
|---|---|---|
| Descrizione | Contenuti | NDC |
| Exubera® Inalatore e camera | 1 Exubera® Inalatore 1 camera di ricambio |
0069-0054-19 |
| Exubera® Unità di rilascio | 2 Exubera® Unità di rilascio | 0069-0097-41 |
| Exubera® Camera | 1 camera di ricambio | 0069-0061-19 |
Conservazione in blister
Non in uso (non aperto): conservare a temperatura ambiente controllata, 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata USP]. Non congelare. Non refrigerare.
In uso: una volta aperta la pellicola protettiva, i blister monodose devono essere protetti dall'umidità, conservati a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata USP]. Non congelare. Non refrigerare. I blister con dose unitaria devono essere utilizzati entro 3 mesi dall'apertura dell'involucro di alluminio. Riporta le vesciche sull'involucro per proteggerlo dall'umidità. È necessario prestare particolare attenzione per evitare ambienti umidi, ad es. bagno di vapore a seguito di una doccia.
Scartare il blister se congelato.
Conservazione per inalatore
Conservare a temperatura ambiente controllata, 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata USP]. Non congelare. Non refrigerare.
The Exubera® L'inalatore può essere utilizzato per un massimo di 1 anno dalla data del primo utilizzo.
Sostituzione di Exubera® Unità di rilascio
The Exubera® Unità di rilascio in Exubera® L'inalatore deve essere cambiato ogni 2 settimane.
Tenere fuori dalla portata dei bambini
Solo Rx
LAB-0.331-12,0
ultima revisione 04/2008
Exubera, insulina umana [origine di rDNA] Informazioni paziente (in inglese semplice)
Informazioni dettagliate su segni, sintomi, cause, trattamenti del diabete
Le informazioni contenute in questa monografia non intendono coprire tutti i possibili usi, indicazioni, precauzioni, interazioni farmacologiche o effetti avversi. Questa informazione è generalizzata e non è intesa come consulenza medica specifica. Se ha domande sui medicinali che sta assumendo o desidera maggiori informazioni, consultare il medico, il farmacista o l'infermiere.
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