Starlix per il trattamento del diabete
Marchio: Starlix
Nome generico: compresse di nateglinide
Contenuti:
Descrizione
Farmacologia clinica
Studi clinici
Indicazioni e utilizzo
Controindicazioni
Precauzioni
Reazioni avverse
sovradosaggio
Dosaggio e amministrazione
Come fornito
Starlix, nateglinide, informazioni complete sul paziente (in inglese semplice)
Descrizione
Starlix® (nateglinide) è un agente antidiabetico orale utilizzato nella gestione del diabete mellito di tipo 2 [noto anche come diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) o diabete ad insorgenza adulta]. Starlix, (-) - N - [(trans-4-isopropilcicloesano) carbonil] -D-fenilalanina, non è strutturalmente correlato ai secretagoghi dell'insulina sulfonilurea orale.
La formula strutturale è come mostrato
La nateglinide è una polvere bianca con un peso molecolare di 317,43. È liberamente solubile in metanolo, etanolo e cloroformio, solubile in etere, scarsamente solubile in acetonitrile e ottanolo e praticamente insolubile in acqua. Le compresse di Starlix biconvex contengono 60 mg o 120 mg di nateglinide per somministrazione orale.
Ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa, ossidi di ferro (rosso o giallo), lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilenglicole, povidone, talco e titanio diossido.
superiore
Farmacologia clinica
Meccanismo di azione
La nateglinide è un derivato aminoacidico che riduce i livelli di glucosio nel sangue stimolando la secrezione di insulina dal pancreas. Questa azione dipende dal funzionamento delle cellule beta nelle isole pancreatiche. La nateglinide interagisce con il canale del potassio sensibile all'ATP (K + ATP) sulle cellule beta del pancreas. La successiva depolarizzazione della cellula beta apre il canale del calcio, producendo afflusso di calcio e secrezione di insulina. L'entità del rilascio di insulina dipende dal glucosio e diminuisce a bassi livelli di glucosio. La nateglinide è altamente selettiva nei tessuti con bassa affinità per il cuore e il muscolo scheletrico.
farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale immediatamente prima di un pasto, la nateglinide viene rapidamente assorbita con concentrazioni medie di picco plasmatico (Cmax) che si verificano generalmente entro 1 ora (Tmax) dopo la somministrazione. Quando somministrato a pazienti con diabete di tipo 2 nell'intervallo di dosaggio da 60 mg a 240 mg tre volte al giorno per uno settimana, la nateglinide ha dimostrato una farmacocinetica lineare sia per l'AUC (area al di sotto del tempo / curva di concentrazione plasmatica) sia Cmax. Anche la Tmax è risultata indipendente dalla dose in questa popolazione di pazienti. La biodisponibilità assoluta è stimata in circa il 73%. Se somministrato con o dopo i pasti, l'entità dell'assorbimento di nateglinide (AUC) rimane invariata. Tuttavia, vi è un ritardo nel tasso di assorbimento caratterizzato da una diminuzione della Cmax e un ritardo nel tempo di picco della concentrazione plasmatica (Tmax). I profili plasmatici sono caratterizzati da picchi di concentrazione plasmatica multipli quando la nateglinide viene somministrata a digiuno. Questo effetto diminuisce quando la nateglinide viene assunta prima di un pasto.
Distribuzione
Sulla base dei dati a seguito della somministrazione endovenosa (IV) di nateglinide, il volume di distribuzione di nateglinide allo stato stazionario è stimato in circa 10 litri in soggetti sani. La nateglinide si lega ampiamente (98%) alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica, e in misura minore alla glicoproteina acida α1. L'entità del legame con le proteine sieriche è indipendente dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo del test di 0,1-10 µg / mL.
Metabolismo
La nateglinide viene metabolizzata dal sistema ossidasi a funzione mista prima dell'eliminazione. Le principali vie del metabolismo sono l'idrossilazione seguita dalla coniugazione con glucuronide. I principali metaboliti sono agenti antidiabetici meno potenti della nateglinide. Il metabolita minore dell'isoprene possiede una potenza simile a quella del nateglinide composto principale.
Dati in vitro dimostrano che la nateglinide viene metabolizzata prevalentemente dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 (70%) e CYP3A4 (30%).
Escrezione
La nateglinide e i suoi metaboliti vengono rapidamente e completamente eliminati dopo somministrazione orale. Entro 6 ore dalla somministrazione, circa il 75% della 14C-nateglinide somministrata veniva recuperata nelle urine. L'88% della nateglinide 14C è stata escreta nelle urine con un ulteriore 10% eliminato nelle feci. Circa il 16% della nateglinide 14C è stato escreto nelle urine come composto originario. In tutti gli studi su volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2, le concentrazioni plasmatiche di nateglinide sono diminuite rapidamente con un'emivita di eliminazione media di circa 1,5 ore. Coerentemente con questa breve emivita di eliminazione, non è stato riscontrato alcun accumulo apparente di nateglinide a dosi multiple fino a 240 mg tre volte al giorno per 7 giorni.
Interazioni farmacologiche
Gli studi sul metabolismo dei farmaci in vitro indicano che Starlix è principalmente metabolizzato dall'isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 (70%) e in misura minore CYP3A4 (30%). Starlix è un potenziale inibitore dell'isoenzima CYP2C9 in vivo, come indicato dalla sua capacità di inibire il metabolismo in vitro della tolbutamide. L'inibizione delle reazioni metaboliche del CYP3A4 non è stata rilevata negli esperimenti in vitro.
Glyburide: in uno studio randomizzato a dosi multiple di crossover, i pazienti con diabete di tipo 2 erano somministrato 120 mg di Starlix tre volte al giorno prima dei pasti per 1 giorno in associazione con glyburide 10 mg al giorno. Non ci sono state alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di entrambi gli agenti.
Metformina: quando Starlix 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti è stato somministrato in combinazione con metformina 500 mg tre volte al giorno per i pazienti con diabete di tipo 2, non vi sono stati cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di entrambi agente.
Digossina: quando Starlix 120 mg prima dei pasti è stato somministrato in combinazione con una singola dose da 1 mg di digossina per volontari sani, non ci sono stati cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di entrambi agente.
Warfarin: quando a soggetti sani sono stati somministrati Starlix 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti per quattro giorni in combinazione con una singola dose di warfarin 30 mg il giorno 2, non vi sono state alterazioni della farmacocinetica di nessuno dei due agente. Il tempo di protrombina non è stato influenzato.
Diclofenac: somministrazione di dosi mattutine e di pranzo di Starlix 120 mg in associazione con un singolo 75 mg la dose di diclofenac in volontari sani non ha prodotto cambiamenti significativi nella farmacocinetica di nessuno dei due agente.
Popolazioni speciali
Geriatrica: l'età non ha influenzato le proprietà farmacocinetiche della nateglinide. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.
Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della nateglinide tra uomini e donne. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
Razza: i risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, inclusi soggetti di razza caucasica, nera e di altre origini etniche, suggeriscono che la razza ha poca influenza sulla farmacocinetica della nateglinide.
Insufficienza renale: rispetto a soggetti sani abbinati, pazienti con diabete di tipo 2 e l'insufficienza renale da moderata a grave (CrCl 15-50 mL / min) non in dialisi ha mostrato un'apparenza simile liquidazione, AUC e Cmax. I pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale in dialisi hanno mostrato una riduzione complessiva dell'esposizione ai farmaci. Tuttavia, i pazienti in emodialisi hanno anche sperimentato riduzioni del legame con le proteine plasmatiche rispetto ai volontari sani abbinati.
Insufficienza epatica: il picco e l'esposizione totale della nateglinide in soggetti non diabetici con insufficienza epatica lieve sono aumentati del 30% rispetto ai soggetti sani abbinati. Starlix® (nateglinide) deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica cronica. (Vedi PRECAUZIONI, Insufficienza epatica.)
farmacodinamica
Starlix viene rapidamente assorbito e stimola la secrezione di insulina pancreatica entro 20 minuti dalla somministrazione orale. Quando Starlix viene somministrato tre volte al giorno prima dei pasti, si verifica un rapido aumento dell'insulina plasmatica, con livelli di picco circa 1 ora dopo la somministrazione e una caduta al basale di 4 ore dopo la somministrazione.
In uno studio clinico controllato in doppio cieco in cui Starlix è stato somministrato prima di ciascuno dei tre i pasti, i livelli di glucosio plasmatico sono stati determinati in un periodo di 12 ore, di giorno dopo 7 settimane trattamento. Starlix è stato somministrato 10 minuti prima dei pasti. I pasti erano basati su menu standard di mantenimento del peso diabetico con il contenuto calorico totale in base all'altezza di ciascun soggetto. Starlix ha prodotto diminuzioni statisticamente significative del digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.
superiore
Studi clinici
Un totale di 3.566 pazienti sono stati randomizzati in nove studi in doppio cieco, controllati con placebo o con controllo attivo della durata di 8-24 settimane per valutare la sicurezza e l'efficacia di Starlix® (nateglinide). 3.513 pazienti avevano valori di efficacia oltre il basale. In questi studi Starlix è stato somministrato fino a 30 minuti prima di ciascuno dei tre pasti principali al giorno.
Starlix® Monoterapia rispetto al placebo
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, i pazienti con diabete di tipo 2 con HbA1C - 6,8% solo sulla dieta sono stati randomizzati a ricevere Starlix (60 mg o 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti) o placebo. L'HbA1C al basale variava dal 7,9% all'8,1% e il 77,8% dei pazienti non era stato precedentemente trattato con terapia antidiabetica orale. I pazienti precedentemente trattati con farmaci antidiabetici dovevano interrompere tale trattamento per almeno 2 mesi prima della randomizzazione. L'aggiunta di Starlix prima dei pasti ha comportato riduzioni statisticamente significative dell'HbA1C medio e della glicemia a digiuno media (FPG) rispetto al placebo (vedere Tabella 1). Le riduzioni dell'HbA1C e dell'FPG erano simili per i pazienti mai sottoposti a farmaci antidiabetici e quelli precedentemente esposti.
In questo studio, è stato riportato un episodio di ipoglicemia grave (glucosio plasmatico <36 mg / dL) in un paziente trattato con Starlix 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti. Nessun paziente ha manifestato ipoglicemia che richiedeva assistenza da parte di terzi. I pazienti trattati con Starlix hanno avuto aumenti medi statisticamente significativi del peso rispetto al placebo (vedere Tabella 1).
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, di 24 settimane, attivo e controllato con placebo, i pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere Starlix (120 mg tre volte ogni giorno prima dei pasti), metformina 500 mg (tre volte al giorno), una combinazione di Starlix 120 mg (tre volte al giorno prima dei pasti) e metformina 500 mg (tre volte al giorno), oppure placebo. L'HbA1C basale variava dall'8,3% all'8,4%. Il cinquantasette per cento dei pazienti non era stato precedentemente trattato con terapia antidiabetica orale. La monoterapia con Starlix ha comportato riduzioni significative dell'HbA1C medio e dell'FPG medio rispetto al placebo simili ai risultati dello studio sopra riportato (vedere Tabella 2).
Tabella 1: Risultati degli endpoint per uno studio a dose fissa di 24 settimane sulla monoterapia con Starlix®
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Placebo |
Starlix® 60 mg tre volte quotidiano prima dei pasti |
Starlix® 120 mg tre volte quotidiano prima dei pasti |
|
| HbA1C (%) | N = 168 | N = 167 | N = 168 |
| Linea di base (media) | 8.0 | 7.9 | 8.1 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +0.2 | -0.3 | -0.5 |
| Differenza rispetto al placebo (media) | -0.5 un' | -0.7 un' | |
| FPG (mg / dL) | N = 172 | N = 171 | N = 169 |
| Linea di base (media) | 167.9 | 161.0 | 166.5 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +9.1 | +0.4 | -4.5 |
| Differenza rispetto al placebo (media) | -8.7 un' | -13.6 un' | |
| Peso (kg) | N = 170 | N = 169 | N = 166 |
| Linea di base (media) | 85.8 | 83.7 | 86.3 |
| Variazione rispetto al basale (media) | -0.7 | +0.3 | +0.9 |
| Differenza rispetto al placebo (media) | +1.0 un' | +1.6 un' |
un valore p â ‰ ¤ 0,004
Monoterapia Starlix® rispetto ad altri agenti antidiabetici orali
Glyburide
In uno studio di 24 settimane, in doppio cieco, a controllo attivo, i pazienti con diabete di tipo 2 che avevano assunto una sulfonilurea per 3 mesi e che aveva un HbA1C basale - il 6,5% era randomizzato a ricevere Starlix (60 mg o 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti) o glyburide 10 mg una volta quotidiano. I pazienti randomizzati a Starlix hanno avuto aumenti significativi dell'HbA1C medio e dell'FPG medio all'endpoint rispetto ai pazienti randomizzati al glyburide.
Metformina
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, di 24 settimane, attivo e controllato con placebo, i pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere Starlix (120 mg tre volte ogni giorno prima dei pasti), metformina 500 mg (tre volte al giorno), una combinazione di Starlix 120 mg (tre volte al giorno prima dei pasti) e metformina 500 mg (tre volte al giorno), oppure placebo. L'HbA1C basale variava dall'8,3% all'8,4%. Il cinquantasette per cento dei pazienti non era stato precedentemente trattato con terapia antidiabetica orale. Le riduzioni della media di HbA1C e della media FPG all'endpoint con metformina in monoterapia erano significativamente maggiori delle riduzioni in queste variabili con la monoterapia con Starlix (vedere Tabella 2). Rispetto al placebo, la monoterapia con Starlix è stata associata ad aumenti significativi del peso medio mentre la monoterapia con metformina è stata associata a riduzioni significative del peso medio. Tra il sottogruppo di pazienti non sottoposti a terapia antidiabetica, le riduzioni dell'HbA1C medio e dell'FPG medio per la monoterapia con Starlix erano simili a quelle per la monoterapia con metformina (vedere Tabella 2). Tra il sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con altri agenti antidiabetici, principalmente glicuro, HbA1C nello Starlix il gruppo in monoterapia è aumentato leggermente rispetto al basale, mentre l'HbA1C è stato ridotto nel gruppo in monoterapia con metformina (vedere Tabella 2).
Terapia combinata Starlix®
Metformina
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, di 24 settimane, attivo e controllato con placebo, i pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere Starlix (120 mg tre volte ogni giorno prima dei pasti), metformina 500 mg (tre volte al giorno), una combinazione di Starlix 120 mg (tre volte al giorno prima dei pasti) e metformina 500 mg (tre volte al giorno), oppure placebo. L'HbA1C basale variava dall'8,3% all'8,4%. Il cinquantasette per cento dei pazienti non era stato precedentemente trattato con terapia antidiabetica orale. Ai pazienti precedentemente trattati con farmaci antidiabetici era richiesto di interrompere la terapia per almeno 2 mesi prima della randomizzazione. La combinazione di Starlix e metformina ha portato a riduzioni statisticamente significativamente maggiori di HbA1C e FPG rispetto alla monoterapia con Starlix o metformina (vedere Tabella 2). Starlix, da solo o in combinazione con metformina, ha ridotto significativamente l'elevazione del glucosio prandiale dal pre-pasto a 2 ore dopo il pasto rispetto al placebo e alla sola metformina.
In questo studio, è stato riportato un episodio di grave ipoglicemia (glucosio plasmatico â ‰ ¤ 36 mg / dL) in un paziente che riceveva combinazione di Starlix e metformina e quattro episodi di grave ipoglicemia sono stati riportati in un singolo paziente nella metformina braccio di trattamento. Nessun paziente ha avuto episodi di ipoglicemia che richiedevano assistenza da parte di terzi. Rispetto al placebo, la monoterapia con Starlix è stata associata ad un aumento statisticamente significativo del peso, mentre non sono stati osservati cambiamenti significativi nel peso con Starlix e terapia con metformina combinate (vedere Tabella 2).
In un altro studio di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con diabete di tipo 2 con HbA1C - 6,8% dopo il trattamento con metformina (- 1500 mg al giorno per - 1 mese) sono stati inseriti per la prima volta in un periodo di rodaggio di quattro settimane di metformina in monoterapia (2000 mg al giorno) e quindi randomizzato a ricevere Starlix (60 mg o 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti) o placebo oltre alla metformina. La terapia di combinazione con Starlix e metformina è stata associata a riduzioni statisticamente significativamente maggiori di HbA1C rispetto alla metformina in monoterapia (-0,4% e -0,6% per Starlix 60 mg e Starlix 120 mg più metformina, rispettivamente).
Tabella 2: Risultati degli endpoint per uno studio di 24 settimane di Starlix®monoterapia e combinazione con metformina
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Placebo |
Starlix® 120 mg tre volte tutti i giorni prima pasti |
Metformina 500 mg tre volte quotidiano |
Starlix® 120 mg prima pasti più Metformina* |
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| HbA1C (%) | ||||
| Tutti | N = 160 | N = 171 | N = 172 | N = 162 |
| Linea di base (media) | 8.3 | 8.3 | 8.4 | 8.4 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +0.4 | -0.4 avanti Cristo | -0.8 c | -1.5 |
| Differenza rispetto al placebo | -0.8 un' | -1.2 un' | -1.9 un' | |
| NAN-ve | N = 98 | N = 99 | N = 98 | N = 81 |
| Linea di base (media) | 8.2 | 8.1 | 8.3 | 8.2 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +0.3 | -0.7 c | -0.8 c | -1.6 |
| Differenza rispetto al placebo | -1.0 un' | -1.1 un' | -1.9 un' | |
| Non-nan-ve | N = 62 | N = 72 | N = 74 | N = 81 |
| Linea di base (media) | 8.3 | 8.5 | 8.7 | 8.7 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +0.6 | +0.004 avanti Cristo | -0.8 c | -1.4 |
| Differenza rispetto al placebo | -0.6 un' | -1.4 un' | -2.0 un' | |
| FPG (mg / dL) | ||||
| Tutti | N = 166 | N = 173 | N = 174 | N = 167 |
| Linea di base (media) | 194.0 | 196.5 | 196.0 | 197.7 |
| Variazione rispetto al basale (media) | +8.0 | -13.1 avanti Cristo | -30.0 c | -44.9 |
| Differenza rispetto al placebo | -21.1 un' | -38.0 un' | -52.9 un' | |
| Peso (kg) | ||||
| Tutti | N = 160 | N = 169 | N = 169 | N = 160 |
| Linea di base (media) | 85.0 | 85.0 | 86.0 | 87.4 |
| Variazione rispetto al basale (media) | -0.4 | +0.9 avanti Cristo | -0.1 | +0.2 |
| Differenza rispetto al placebo | +1.3 un' | +0.3 | +0.6 |
un valore p â ‰ ¤ 0,05 vs. placebo
b p-value â ¤ ¤ 0,03 vs. metformina
valore p c â 0,05 vs. combinazione
* La metformina è stata somministrata tre volte al giorno
rosiglitazone
È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, controllato con placebo su pazienti di tipo 2 diabete non adeguatamente controllato dopo una risposta terapeutica alla monoterapia con rosiglitazone 8 mg quotidiano. L'aggiunta di Starlix (120 mg tre volte al giorno ai pasti) è stata associata a riduzioni statisticamente significativamente maggiori di HbA1C rispetto alla monoterapia con rosiglitazone. La differenza era -0,77% a 24 settimane. La variazione media del peso rispetto al basale era di circa +3 kg per i pazienti trattati con Starlix più rosiglitazone rispetto a circa +1 kg per i pazienti trattati con placebo più rosiglitazone.
Glyburide
In uno studio di 12 settimane su pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con 10 mg di glyburide una volta al giorno, l'aggiunta di Starlix (60 mg o 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti) non ha prodotto alcun ulteriore beneficiare.
superiore
Indicazioni e utilizzo
Starlix® (nateglinide) è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
superiore
Controindicazioni
Starlix® (nateglinide) è controindicato nei pazienti con:
1. Ipersensibilità nota al farmaco o ai suoi ingredienti inattivi.
2. Diabete di tipo 1
3. Chetoacidosi diabetica. Questa condizione deve essere trattata con insulina.
superiore
Precauzioni
Esiti macrovascolari: non sono stati condotti studi clinici che stabiliscano prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con Starlix o altri farmaci antidiabetici.
Ipoglicemia: tutti i farmaci che abbassano la glicemia per via orale che vengono assorbiti per via sistemica sono in grado di produrre ipoglicemia. La frequenza dell'ipoglicemia è correlata alla gravità del diabete, al livello di controllo glicemico e ad altre caratteristiche del paziente. I pazienti geriatrici, i pazienti malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o grave insufficienza renale sono più sensibili all'effetto ipoglicemizzante di questi trattamenti. Il rischio di ipoglicemia può essere aumentato da un intenso esercizio fisico, dall'ingestione di alcol, insufficiente apporto calorico su base acuta o cronica o combinazioni con altri antidiabetici orali agenti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere nei pazienti con neuropatia autonomica e / o in coloro che usano i beta-bloccanti. Starlix® (nateglinide) deve essere somministrato prima dei pasti per ridurre il rischio di ipoglicemia. I pazienti che saltano i pasti devono anche saltare la dose programmata di Starlix per ridurre il rischio di ipoglicemia.
Insufficienza epatica: Starlix deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave poiché tali pazienti non sono stati studiati.
Perdita del controllo glicemico
Perdita transitoria del controllo glicemico può verificarsi con febbre, infezione, trauma o chirurgia. In questi momenti potrebbe essere necessaria la terapia insulinica invece della terapia con Starlix. Potrebbero verificarsi guasti secondari o ridotta efficacia di Starlix per un periodo di tempo.
Informazioni per i pazienti
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di Starlix e delle modalità alternative di terapia. Dovrebbero essere spiegati i rischi e la gestione dell'ipoglicemia. I pazienti devono essere istruiti a prendere Starlix da 1 a 30 minuti prima di ingerire un pasto, ma a saltare la loro dose programmata se saltano il pasto in modo da ridurre il rischio di ipoglicemia. Le interazioni farmacologiche devono essere discusse con i pazienti. I pazienti devono essere informati delle potenziali interazioni farmaco-farmaco con Starlix.
Test di laboratorio
La risposta alle terapie deve essere periodicamente valutata con valori di glucosio e livelli di HbA1C.
Interazioni farmacologiche
La nateglinide è fortemente legata alle proteine plasmatiche (98%), principalmente all'albumina. Studi di spostamento in vitro con farmaci altamente legati alle proteine come furosemide, propranololo, captopril, nicardipina, pravastatina, glyburide, warfarin, fenitoina, acido acetilsalicilico, tolbutamide e metformina non hanno mostrato influenza sull'estensione della proteina nateglinide rilegatura. Allo stesso modo, la nateglinide non ha influenzato il legame con le proteine sieriche di propranololo, glicburide, nicardipina, warfarin, fenitoina, acido acetilsalicilico e tolbutamide in vitro. Tuttavia, una valutazione prudente dei singoli casi è giustificata in ambito clinico.
Alcuni farmaci, inclusi agenti antinfiammatori non steroidei (FANS), salicilati, inibitori della monoamino ossidasi e agenti beta-adrenergici bloccanti non selettivi possono potenziare l'azione ipoglicemizzante di Starlix e altri antidiabetici orali farmaci.
Alcuni farmaci tra cui tiazidi, corticosteroidi, prodotti tiroidei e simpaticomimetici possono ridurre l'azione ipoglicemizzante di Starlix e di altri farmaci antidiabetici orali.
Quando questi farmaci vengono somministrati o ritirati da pazienti che ricevono Starlix, il paziente deve essere osservato attentamente per le variazioni del controllo glicemico.
Interazioni farmaco / cibo
La farmacocinetica della nateglinide non è stata influenzata dalla composizione di un pasto (alto contenuto di proteine, grassi o carboidrati). Tuttavia, i livelli plasmatici di picco erano significativamente ridotti quando Starlix veniva somministrato 10 minuti prima di un pasto liquido. Starlix non ha avuto alcun effetto sullo svuotamento gastrico in soggetti sani, come valutato dai test del paracetamolo.
Cancerogenesi / mutagenesi / alterazione della fertilità
Cancerogenicità: è stato condotto uno studio di carcinogenicità di due anni su ratti Sprague-Dawley con dosi orali di nateglinide fino a 900 mg / kg / die, che hanno prodotto esposizioni all'AUC nei ratti maschi e femmine circa 30 e 40 volte l'esposizione terapeutica umana rispettivamente con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg, tre volte al giorno prima pasti. È stato condotto uno studio di carcinogenicità di due anni su topi B6C3F1 con dosi orali di nateglinide fino a 400 mg / kg / die, che hanno prodotto esposizioni AUC nei maschi e topi femmine circa 10 e 30 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg, tre volte al giorno prima dei pasti. Nessuna prova di una risposta tumorigenica è stata trovata in ratti o topi.
Mutagenesi: la nateglinide non è risultata genotossica nel test in vitro di Ames, nel test del linfoma del topo, nel test di aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari del criceto cinese o nel test del micronucleo del topo in vivo.
Compromissione della fertilità: la fertilità non è stata influenzata dalla somministrazione di nateglinide nei ratti a dosi fino a 600 mg / kg (circa 16 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg tre volte al giorno prima pasti).
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
La nateglinide non era teratogena nei ratti a dosi fino a 1000 mg / kg (circa 60 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg, tre volte al giorno prima dei pasti). Nel coniglio, lo sviluppo embrionale è stato influenzato negativamente e l'incidenza di agenesia della colecisti o piccola cistifellea è stata aumentata a dose di 500 mg / kg (circa 40 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg, tre volte al giorno prima pasti). Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Starlix non deve essere usato durante la gravidanza.
Lavoro e consegna
L'effetto di Starlix sul travaglio e sul parto negli umani non è noto.
Madri che allattano
Gli studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la nateglinide viene escreta nel latte; il rapporto AUC0-48h nel latte al plasma era di circa 1: 4. Durante il periodo peri- e postnatale i pesi corporei erano più bassi nella prole dei ratti trattati con nateglinide a 1000 mg / kg (circa 60 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo con una dose raccomandata di Starlix di 120 mg, tre volte al giorno prima pasti). Non è noto se Starlix sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, Starlix non deve essere somministrato a donne che allattano.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Starlix nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Non sono state osservate differenze nella sicurezza o efficacia di Starlix tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e quelli di età inferiore a 65 anni. Tuttavia, una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani alla terapia con Starlix non può essere esclusa.
superiore
Reazioni avverse
Negli studi clinici, circa 2.600 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con Starlix® (nateglinide). Di questi, circa 1.335 pazienti sono stati trattati per 6 mesi o più e circa 190 pazienti per un anno o più.
L'ipoglicemia era relativamente rara in tutti i bracci di trattamento degli studi clinici. Solo lo 0,3% dei pazienti con Starlix ha sospeso a causa dell'ipoglicemia. I sintomi gastrointestinali, in particolare la diarrea e la nausea, non erano più comuni nei pazienti che usano la combinazione di Starlix e metformina rispetto ai pazienti che assumono solo metformina. Allo stesso modo, l'edema periferico non era più comune nei pazienti che usavano la combinazione di Starlix e rosiglitazone che nei pazienti che assumevano rosiglitazone da solo. La seguente tabella elenca gli eventi che si sono verificati più frequentemente nei pazienti con Starlix rispetto ai pazienti con placebo in studi clinici controllati.
Eventi avversi comuni (â ‰ ¥ 2% nei pazienti Starlix®) nei test di monoterapia Starlix® (% dei pazienti)
| Placebo | Starlix® | |
| N = 458 | N = 1441 | |
| Termine preferito | ||
| Infezione delle vie respiratorie superiori | 8.1 | 10.5 |
| Mal di schiena | 3.7 | 4.0 |
| Sintomi influenzali | 2.6 | 3.6 |
| Vertigini | 2.2 | 3.6 |
| artropatia | 2.2 | 3.3 |
| Diarrea | 3.1 | 3.2 |
| Trauma accidentale | 1.7 | 2.9 |
| Bronchite | 2.6 | 2.7 |
| tosse | 2.2 | 2.4 |
| L'ipoglicemia | 0.4 | 2.4 |
Durante l'esperienza post-marketing, sono stati riportati rari casi di reazioni di ipersensibilità come rash, prurito e orticaria. Allo stesso modo, sono stati segnalati casi di ittero, epatite colestatica ed elevati enzimi epatici.
Anomalie di laboratorio
Acido urico: ci sono stati aumenti dei livelli medi di acido urico per i pazienti trattati con Starlix da solo, Starlix in combinazione con metformina, metformina da sola e glicburide da sola. Le rispettive differenze rispetto al placebo erano 0,29 mg / dL, 0,45 mg / dL, 0,28 mg / dL e 0,19 mg / dL. Il significato clinico di questi risultati non è noto.
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sovradosaggio
In uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo 2, è stato somministrato Starlix® (nateglinide) dosi crescenti fino a 720 mg al giorno per 7 giorni e non vi sono stati eventi avversi clinicamente significativi segnalati. Non ci sono stati casi di sovradosaggio con Starlix negli studi clinici. Tuttavia, un sovradosaggio può provocare un effetto esagerato di riduzione del glucosio con lo sviluppo di sintomi ipoglicemizzanti. I sintomi ipoglicemizzanti senza perdita di coscienza o risultati neurologici devono essere trattati con glucosio orale e aggiustamenti del dosaggio e / o dei modelli di pasto. Le reazioni ipoglicemiche gravi con coma, convulsioni o altri sintomi neurologici devono essere trattate con glucosio endovenoso. Poiché la nateglinide è fortemente legata alle proteine, la dialisi non è un mezzo efficace per rimuoverla dal sangue.
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Dosaggio e amministrazione
Starlix® (nateglinide) deve essere assunto da 1 a 30 minuti prima dei pasti.
Monoterapia e combinazione con metformina o tiazolidinedione
La dose iniziale e di mantenimento raccomandata di Starlix, da sola o in combinazione con metformina o tiazolidinedione, è di 120 mg tre volte al giorno prima dei pasti.
La dose da 60 mg di Starlix, da sola o in combinazione con metformina o tiazolidinedione, può essere utilizzata in pazienti che si avvicinano all'obiettivo HbA1C quando si inizia il trattamento.
Dosaggio nei pazienti geriatrici
Di solito non sono necessari aggiustamenti della dose speciali. Tuttavia, una maggiore sensibilità di alcuni individui alla terapia con Starlix non può essere esclusa.
Dosaggio nell'insufficienza renale ed epatica
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave o nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Il dosaggio di pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave non è stato studiato. Pertanto, Starlix deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave (vedere PRECAUZIONI, Insufficienza epatica).
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Come fornito
Starlix® (nateglinide) compresse
60 mg
Tavoletta rosa, rotonda, con bordo smussato con "Starlix" impresso su un lato e "60" sull'altro.
Bottiglie da 100... NDC 0078-0351-05
120 mg
Compressa ovaloide gialla con "Starlix" inciso su un lato e "120" sull'altro.
Bottiglie da 100... NDC 0078-0352-05
Conservazione
Conservare a 25 ºC (77 ºF); escursioni consentite a 15 ºC-30 ºC (59 ºF-86 ºF).
Distribuire in un contenitore ermetico, USP.
T2008-01
REV: LUGLIO 2008
Fabbricato da:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Svizzera
Distribuito da:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936
© Novartis
Ultimo aggiornamento 07/2008
Starlix, nateglinide, informazioni complete sul paziente (in inglese semplice)
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Le informazioni contenute in questa monografia non intendono coprire tutti i possibili usi, indicazioni, precauzioni, interazioni farmacologiche o effetti avversi. Questa informazione è generalizzata e non è intesa come consulenza medica specifica. Se ha domande sui medicinali che sta assumendo o desidera ulteriori informazioni, consultare il medico, il farmacista o l'infermiere.
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