Terapia farmacologica a lungo termine della malattia bipolare
Gli stabilizzatori dell'umore dovrebbero ridurre il rischio di ricorrenza di episodi, ridurre i sintomi in generale e migliorare la funzione quotidiana dei nostri pazienti - Journal of Family Practice, Marzo 2003 di Paul E. Keck, Jr., MD
Il disturbo bipolare è una malattia persistente, grave, a volte letale e permanente. Pertanto, è importante prevenire episodi di umore ricorrenti e sopprimere i sintomi intercorrenti. (1) Le prove da studi randomizzati e controllati supportano l'efficacia di litio, carbamazepina (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapina (Zyprexa), e lamotrigina (Lamictal) nel trattamento a lungo termine di pazienti con disturbo bipolare. Man mano che diventano disponibili più trattamenti, le aspettative aumentano riguardo al potenziale impatto degli stabilizzatori dell'umore - in combinazione con interventi psicoterapici - sulla vita dei pazienti.
Litio
Alterato da oltre 50 anni, il litio rimane la pietra angolare del trattamento del disturbo bipolare. (2) Litio è uno dei farmaci meglio studiati nel trattamento acuto e a lungo termine e rimane utile per molti pazienti. D'altra parte, nuovi farmaci sono in fase di sviluppo per il trattamento di mantenimento del disturbo bipolare perché il litio non è efficace per tutti ed è associato a fastidiosi effetti collaterali per molti pazienti. (2,3)
Goodwin e Jamison hanno scoperto che circa un terzo dei pazienti in monoterapia con litio è rimasto privo di episodi per circa 2 anni. (4) Altri studi sugli esiti naturalistici della terapia di mantenimento con litio hanno trovato risultati un po 'più pessimistici. Un sostanziale sottogruppo di pazienti con disturbo bipolare fa bene al litio, ma ora vediamo un numero maggiore di pazienti che non rispondono.
Questi risultati implicano la domanda "Cosa ci aspettiamo dai farmaci stabilizzanti dell'umore?" Ci aspettiamo una prevenzione completa degli episodi di umore? Questi agenti sono sicuramente più utili se definiamo l'efficacia come una riduzione relativa del rischio di recidiva, riduzione generale dei sintomi e miglioramento della funzione.
Molti fattori associati alla risposta acuta al litio - rivisti dal Dr. Frye et al in questa monografia - sono anche associati alla risposta a lungo termine. I pazienti con malattia bipolare I - specialmente con mania euforica o esaltata - tendono ad avere migliori risultati a lungo termine con litio rispetto ad altri pazienti. Coloro che hanno avuto buoni risultati con il litio in passato continuano a fare bene con il litio, sebbene il numero di episodi precedenti sia un importante fattore predittivo di risposta.
carbamazepina
Numerosi studi hanno esaminato l'uso di carbamazepina nel trattamento di mantenimento del disturbo bipolare. (6) In un'analisi critica di Dardennes et al. Sugli studi di mantenimento confrontando carbamazepina con litio, tre di quattro studi hanno trovato gli agenti comparabili in termini di efficacia e uno ha trovato litio più efficace di carbamazepina. (7) Le limitazioni inerenti a questi studi di mantenimento precoce hanno portato a due studi recenti.
Denicoff et al. Hanno confrontato l'efficacia di carbamazepina, litio e l'associazione in 52 pazienti ambulatoriali con disturbo bipolare I. (8) I pazienti hanno ricevuto un trattamento randomizzato in doppio cieco con carbamazepina o litio nell'anno 1, sono stati trasferiti all'agente alternativo nell'anno 2 e hanno ricevuto la combinazione nell'anno 3. È stato permesso l'uso aggiuntivo di antipsicotici, antidepressivi e benzodiazepine.
Il tempo medio per un nuovo episodio maniacale è stato significativamente più lungo con la terapia di combinazione (179 giorni) rispetto al litio (90 giorni) e alla carbamazepina (66 giorni) da soli. I pazienti avevano significativamente meno probabilità di sperimentare un episodio maniacale durante la fase di combinazione (33%) rispetto al litio (11%) o carbamazepina (4%). La maggior parte dei pazienti ha richiesto un trattamento aggiuntivo durante ciascuna fase di studio.
Greil et al. Hanno confrontato litio e carbamazepina in uno studio randomizzato in aperto per un massimo di 2,5 anni. (9) Sono state osservate alcune differenze interessanti tra i due farmaci:
* nessuna differenza significativa nel tasso di ricovero, sebbene siano stati necessari ricoveri più pazienti trattati con carbamazepina (55%) rispetto ai pazienti trattati con litio (37%).
* una tendenza che suggerisce che la carbamazepina non è stata altrettanto efficace del litio nel prevenire la ricorrenza - 59% contro 40% (Figura 1).
D'altra parte, i pazienti trattati con litio hanno avuto esiti migliori su due misure:
* numero di pazienti che hanno avuto episodi ricorrenti di umore o che hanno richiesto un farmaco antimanico o antidepressivo
* recidiva di episodi di umore, necessità di ulteriore medicina per i sintomi maniacali o depressivi o abbandono a causa di effetti avversi.
Un'analisi post hoc ha rilevato che i pazienti con malattia bipolare II o caratteristiche atipiche - incongruenza dell'umore, comorbidità psichiatrica, sintomi psicotici e mania disforica - tendevano a fare meglio con carbamazepina che con litio. (10) Questi risultati sono interessanti perché nella letteratura sono stati trovati relativamente pochi predittori di risposta per il trattamento di mantenimento con carbamazepina. Nel complesso, questo studio ha suggerito che il litio nel complesso era associato a un risultato a lungo termine migliore rispetto alla carbamazepina.
Valproate
Tre studi hanno affrontato l'efficacia a lungo termine di valproato formulazioni nel trattamento di pazienti con disturbo bipolare.
Lambert e Venaud hanno condotto uno studio di confronto aperto tra valproinide e litio in> 140 pazienti. (11) Durante 18 mesi, il numero di episodi per paziente era leggermente inferiore con valpromide (0,5) rispetto al litio (0,6).
Bowden et al. Hanno condotto l'unico studio di mantenimento randomizzato e controllato con placebo su valproato in pazienti con disturbo bipolare I. (Figura 2). (12) In questo studio di 1 anno, i pazienti hanno ricevuto divalproex, litio o placebo. L'outcome primario era il tempo di ricadere da qualsiasi episodio di umore.
L'inclusione di pazienti con malattia bipolare relativamente lieve probabilmente spiega la mancanza di differenze significative nell'efficacia tra i tre gruppi di trattamento. Circa il 40% dei pazienti non era mai stato ricoverato in ospedale per un episodio maniacale.
Analisi post hoc trovata divalproex è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire la ricaduta tra i pazienti che hanno iniziato divalproex prima della randomizzazione e poi sono stati randomizzati a divalproex o placebo. Questo gruppo è rappresentativo della pratica clinica.
Il terzo studio di manutenzione, che ha confrontato divalproex con olanzapina, è descritto più avanti in questo articolo. (13)
Sommario. I predittori di risposta al valproato non sono così ben definiti come per il litio. I predittori di risposta per il trattamento di mantenimento sono simili a quelli identificati per il trattamento acuto. Finora, l'evidenza suggerisce che la maggior parte dei sottotipi di malattie bipolari - tra cui il ciclismo rapido e la mania mista - sono comparabili tassi di risposta al valproato rispetto al litio, portando al suggerimento che il valproato può essere un antimanico ad ampio spettro agente. Tuttavia, la maggior parte di questi dati relativi ai predittori di risposta provengono da studi longitudinali aperti, non da studi randomizzati controllati. (14)
olanzapina
Sono stati esaminati tre studi randomizzati e controllati di olanzapina efficacia nel trattamento di mantenimento del disturbo bipolare.
Tohen et al. Hanno confrontato olanzapina con divalproex per 47 settimane in pazienti che hanno risposto al trattamento acuto durante uno studio iniziale di 3 settimane. (13) I sintomi maniacali sono stati notevolmente ridotti nelle prime 3 settimane con entrambi gli agenti, seguiti da una riduzione cumulativa dei sintomi maniacali nel tempo a seguito di dimissione ospedaliera. Durante tutto lo studio, i sintomi maniacali sono stati ridotti significativamente di più nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al divalproex. I sintomi depressivi sono migliorati in modo simile nei gruppi di trattamento con olanzpaina e divalproex.
Il secondo studio di mantenimento con olanzapina ha indicato se i pazienti che rispondono a olanzapina più litio o valproato debbano essere mantenuti in associazione. (15) I pazienti che hanno risposto a una sperimentazione di trattamento acuto di 6 settimane hanno potuto rimanere in terapia di associazione o riprendere la monoterapia con litio o valproato.
È stato riscontrato un tasso di recidiva significativamente più basso con il trattamento in associazione (45%) rispetto alla monoterapia (70%). Il tempo di ricaduta dei sintomi maniacali è stato significativamente più lungo con la terapia di associazione rispetto al solo litio o valproato. (15) La terapia di combinazione è risultata significativamente più efficace nella prevenzione della ricaduta maniacale ma non nella prevenzione della ricaduta depressiva (P = 0,07).
L'insonnia era significativamente più comune nel gruppo in monoterapia. L'aumento di peso era più comune nel gruppo di combinazione (19%) rispetto al gruppo in monoterapia (6%).
Questo è il primo grande studio per confrontare l'efficacia del trattamento combinato stabilizzatore dell'umore con la monoterapia nel tempo. Un piccolo studio pilota di 1 anno che ha confrontato litio più divalproex rispetto al solo litio ha suggerito che la terapia di combinazione era più efficace. (16)
Il terzo studio di mantenimento di olanzapina è stato un confronto di 1 anno con litio in> 400 pazienti con disturbo bipolare I. (17) I pazienti presentavano sintomi maniacali clinicamente significativi al basale - punteggio YMRS> 20 - e almeno due episodi maniacali o misti entro 6 anni prima dell'ingresso nello studio.
Il tasso di recidiva maniacale con olanzapina o litio non differiva in modo significativo per i primi 150 giorni della sperimentazione, ma successivamente il tasso era significativamente più basso per il gruppo olanzapina. Complessivamente, il 27% dei pazienti trattati con litio si è ripreso in mania, rispetto al 12% di quelli trattati con olanzapina. Meno pazienti che hanno ricevuto olanzapina (14%) rispetto al litio (23%) hanno richiesto il ricovero ospedaliero per recidiva. I tassi di recidiva della depressione non differivano significativamente.
Significativamente più pazienti che hanno ricevuto litio hanno riportato insonnia, nausea e sintomi maniacali. Significativamente più pazienti che hanno ricevuto olanzapina hanno riportato sintomi depressivi, sonnolenza e aumento di peso.
Discinesia tardiva. Un'altra domanda essenziale sulla sicurezza dell'olanzapina e di qualsiasi altro antipsicotico atipico nel trattamento di mantenimento del disturbo bipolare è se questi agenti producono discinesia tardiva (TD). Uno studio in aperto di 1 anno su olanzapina che ha coinvolto 98 pazienti con disturbo bipolare I non ha riscontrato casi di TD. (18)
lamotrigina
Due studi - quasi identici nel design - lo hanno indicato lamotrigina è stato più efficace del placebo nel ritardare il tempo di ricaduta nella depressione bipolare. (19,20) Il primo studio ha randomizzato i pazienti a litio, lamotrigina o placebo dopo un episodio maniacale stabilizzato. (19) Il secondo studio ha utilizzato lo stesso schema di randomizzazione ma ha arruolato pazienti dopo che un episodio depressivo bipolare si è stabilizzato. (27)
Nel primo studio, litio e lamotrigina erano significativamente più efficaci del placebo nel prolungare il tempo di intervento per qualsiasi episodio di umore: (20)
* La lamotrigina - ma non il litio - è risultata significativamente più efficace nel prevenire o prolungare il tempo di intervento per la depressione.
* Il litio - ma non la lamotrigina - è stato significativamente più efficace del placebo nel ritardare il tempo di intervento per un episodio maniacale.
Nel secondo studio, lamotrigina e litio erano significativamente più efficaci del placebo nel prolungare il tempo di intervento per un episodio di umore, senza alcuna differenza tra gli agenti. (27) Solo la lamotrigina è risultata significativamente più efficace del placebo in tempo all'intervento per la depressione. Il litio - ma non la lamotrigina - era significativamente più efficace del placebo in tempo all'intervento per la mania.
Sommario
I dati provenienti da studi randomizzati e controllati supportano l'efficacia di litio, lamotrigina e olanzapina come agenti di base nel trattamento a lungo termine di pazienti con disturbo bipolare. Prove meno sostanziali supportano l'efficacia di carbamazepina e valproato. La lamotrigina sembra avere una maggiore efficacia nella prevenzione degli episodi depressivi bipolari, mentre il litio può avere una maggiore efficacia nella prevenzione degli episodi maniacali bipolari.
Olanzapina si è dimostrata più efficace del litio nel prevenire episodi maniacali bipolari. L'efficacia di olanzapina nella prevenzione degli episodi depressivi bipolari richiede un chiarimento negli studi controllati con placebo. Nei pochi studi controllati disponibili, le strategie di mantenimento della combinazione erano più efficaci nel prevenire le ricadute rispetto alle sole terapie stabilizzanti dell'umore.
Circa l'autore: Paul E. Keck, Jr., MD è professore di psichiatria, farmacologia e neuroscienze e vicepresidente per la ricerca presso il Dipartimento di Psichiatria presso l'Università di Cincinnati College of Medicine. Questo articolo è apparso in il Journal of Family Practice, Marzo 2003.
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Riferimenti
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(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Linee guida pratiche per il trattamento di pazienti con disturbo bipolare (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (Suppl): 1-50
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(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Terapia a lungo termine con olanzapina nel trattamento del disturbo bipolare I: uno studio di fase di continuazione in aperto. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.
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