NovoLog per il trattamento del diabete

February 12, 2020 15:18 | Miscellanea

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Marchio: NovoLog
Nome generico: insulina aspart

Forma di dosaggio: iniezione

Contenuti:

Indicazioni e utilizzo
Dosaggio e amministrazione
Forme di dosaggio e punti di forza
Controindicazioni
Avvertenze e precauzioni
Reazioni avverse
Interazioni farmacologiche
Utilizzare in popolazioni specifiche
sovradosaggio
Descrizione
Farmacologia clinica
Tossicologia non clinica
Studi clinici
Come fornito / Conservazione e gestione

NovoLog, insulina aspart, informazioni per il paziente (in inglese semplice)

Indicazioni e utilizzo

Trattamento del diabete mellito

NovoLog è un analogo dell'insulina indicato per migliorare il controllo glicemico negli adulti e nei bambini con diabete mellito.

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Dosaggio e amministrazione

dosaggio

NovoLog è un analogo dell'insulina con una precoce azione d'azione rispetto all'insulina umana normale. Il dosaggio di NovoLog deve essere personalizzato. NovoLog somministrato per iniezione sottocutanea deve generalmente essere usato nei regimi con insulina ad azione intermedia o prolungata [vedere

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Avvertenze e precauzioni, Come fornito / Conservazione e gestione]. Il fabbisogno giornaliero totale di insulina può variare ed è generalmente compreso tra 0,5 e 1,0 unità / kg / giorno. Se utilizzato in un regime di trattamento di iniezione sottocutanea correlato al pasto, dal 50 al 70% dell'insulina totale i requisiti possono essere forniti da NovoLog e il resto da un intermediario o insulina a lunga durata d'azione. A causa dell'insorgenza relativamente rapida di NovoLog e della breve durata dell'attività di riduzione del glucosio, alcuni pazienti potrebbero richiedere di più insulina basale e più insulina totale per prevenire l'iperglicemia pre-pasto quando si utilizza NovoLog rispetto a quando si usa un normale insulina.

Non utilizzare NovoLog viscoso (ispessito) o torbido; usare solo se è chiaro e incolore. NovoLog non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza stampata.

Iniezione sottocutanea

NovoLog deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nella regione addominale, glutei, coscia o parte superiore del braccio. Poiché NovoLog ha un inizio più rapido e una durata dell'attività più breve rispetto all'insulina regolare umana, deve essere iniettato immediatamente (entro 5-10 minuti) prima di un pasto. I siti di iniezione devono essere ruotati all'interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia. Come con tutte le insuline, la durata dell'azione di NovoLog varia in base alla dose, al sito di iniezione, al flusso sanguigno, alla temperatura e al livello di attività fisica.

NovoLog può essere diluito con mezzo di diluizione dell'insulina per NovoLog per iniezione sottocutanea. Diluendo una parte di NovoLog in nove parti di diluente si otterrà una concentrazione di un decimo di quella di NovoLog (equivalente a U-10). La diluizione di una parte di NovoLog in una parte di diluente produrrà una concentrazione pari alla metà di quella di NovoLog (equivalente a U-50).

Infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) mediante pompa esterna

NovoLog può anche essere infuso per via sottocutanea da una pompa per insulina esterna [vedi Avvertenze e precauzioni, Come fornito / Conservazione e gestione]. L'insulina diluita non deve essere utilizzata in pompe per insulina esterne. Poiché NovoLog ha un inizio più rapido e una durata dell'attività più breve rispetto all'insulina regolare umana, i boli pre-pasto di NovoLog devono essere infusi immediatamente (entro 5-10 minuti) prima di un pasto. I siti di infusione devono essere ruotati all'interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia. La programmazione iniziale della pompa per infusione di insulina esterna dovrebbe basarsi sulla dose totale giornaliera di insulina del regime precedente. Sebbene vi sia una significativa variabilità interpaziente, circa il 50% della dose totale viene generalmente somministrato in bolo di NovoLog relativo al pasto e il resto viene somministrato come infusione basale. Sostituire NovoLog nel serbatoio, nei set di infusione e nel sito di inserimento del set di infusione almeno ogni 48 ore.

Uso endovenoso

NovoLog può essere somministrato per via endovenosa sotto controllo medico per il controllo glicemico con un attento monitoraggio della glicemia e dei livelli di potassio per evitare ipoglicemia e ipopotassiemia [vedi Avvertenze e precauzioni, Come fornito / Conservazione e gestione]. Per uso endovenoso, NovoLog deve essere usato a concentrazioni comprese tra 0,05 U / mL e 1,0 U / mL di insulina aspart nei sistemi di infusione utilizzando sacche per infusione in polipropilene. NovoLog ha dimostrato di essere stabile nei fluidi per infusione come lo 0,9% di cloruro di sodio.

Ispezionare NovoLog per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione parenterale.

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Forme di dosaggio e punti di forza

NovoLog è disponibile nelle seguenti confezioni: ogni presentazione contiene 100 unità di insulina aspart per ml (U-100).

Flaconcini da 10 ml
Cartucce PenFill da 3 ml per il dispositivo di consegna delle cartucce PenFill da 3 ml (con o senza l'aggiunta di NovoPen® 3 PenMate®) con aghi monouso NovoFine®
Siringa preriempita NovoLog FlexPen da 3 ml

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Controindicazioni

NovoLog è controindicato

durante episodi di ipoglicemia
in pazienti con ipersensibilità a NovoLog o ad uno dei suoi eccipienti.

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Avvertenze e precauzioni

Amministrazione

NovoLog ha un inizio d'azione più rapido e una durata dell'attività più breve rispetto all'insulina umana normale. Un'iniezione di NovoLog deve essere immediatamente seguita da un pasto entro 5-10 minuti. A causa della breve durata d'azione di NovoLog, un'insulina ad azione prolungata deve essere utilizzata anche in pazienti con diabete di tipo 1 e può essere necessaria anche in pazienti con diabete di tipo 2. Il monitoraggio del glucosio è raccomandato per tutti i pazienti con diabete ed è particolarmente importante per i pazienti che usano la terapia di infusione con pompa esterna.

Qualsiasi modifica della dose di insulina deve essere effettuata con cautela e solo sotto controllo medico. Il passaggio da un prodotto insulinico a un altro o la modifica dell'intensità dell'insulina può comportare la necessità di un cambiamento nel dosaggio. Come con tutti i preparati di insulina, il corso dell'azione di NovoLog può variare in soggetti diversi o in momenti diversi nello stesso individuale e dipende da molte condizioni, incluso il sito di iniezione, l'afflusso di sangue locale, la temperatura e l'attività fisica. I pazienti che modificano il livello di attività fisica o il piano alimentare possono richiedere un aggiustamento dei dosaggi di insulina. Il fabbisogno di insulina può essere modificato durante malattie, disturbi emotivi o altri stress.

I pazienti che usano la terapia continua con pompa per infusione sottocutanea di insulina devono essere addestrati a somministrare insulina per iniezione e devono disporre di terapia insulinica alternativa in caso di guasto della pompa.

L'ipoglicemia

L'ipoglicemia è l'effetto avverso più comune di tutte le terapie insuliniche, incluso NovoLog. Una grave ipoglicemia può portare a perdita di coscienza e / o convulsioni e può provocare compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o morte. Ipoglicemia grave che richiede l'assistenza di un'altra persona e / o infusione di glucosio parenterale o la somministrazione di glucagone è stata osservata in studi clinici con insulina, inclusi studi con NovoLog.

I tempi dell'ipoglicemia di solito riflettono il profilo tempo-azione delle formulazioni di insulina somministrate [vedi Farmacologia Clincale]. Altri fattori come i cambiamenti nell'assunzione di cibo (ad es. Quantità di cibo o tempi dei pasti), sito di iniezione, esercizio fisico e farmaci concomitanti possono anche alterare il rischio di ipoglicemia [vedere Interazioni farmacologiche]. Come con tutte le insuline, usare cautela nei pazienti con inconsapevolezza dell'ipoglicemia e nei pazienti che possono essere predisposti all'ipoglicemia (ad es. Pazienti a digiuno o che assumono cibo in modo irregolare). La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa dall'ipoglicemia. Ciò può presentare un rischio in situazioni in cui queste abilità sono particolarmente importanti, come guidare o usare altri macchinari.

I rapidi cambiamenti dei livelli sierici di glucosio possono indurre sintomi di ipoglicemia nelle persone con diabete, indipendentemente dal valore del glucosio. I sintomi di allarme precoce dell'ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati in determinate condizioni, come ad esempio diabete di lunga data, malattia del nervo diabetico, uso di farmaci come i beta-bloccanti o diabete intensificato control [vedi Interazioni farmacologiche]. Queste situazioni possono causare grave ipoglicemia (e, possibilmente, perdita di coscienza) prima della consapevolezza del paziente dell'ipoglicemia. L'insulina somministrata per via endovenosa ha un inizio d'azione più rapido rispetto all'insulina somministrata per via sottocutanea, che richiede un monitoraggio più attento dell'ipoglicemia.

ipokaliemia

Tutti i prodotti insulinici, incluso NovoLog, causano uno spostamento del potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, può portare a ipopotassiemia che, se non trattata, può causare paralisi respiratoria, aritmia ventricolare e Morte. Usare cautela nei pazienti che possono essere a rischio di ipopotassiemia (ad es. Pazienti che usano farmaci per abbassare il potassio, pazienti prendendo farmaci sensibili alle concentrazioni sieriche di potassio e pazienti che ricevono per via endovenosa insulina).

Insufficienza renale

Come con altre insuline, i requisiti di dose per NovoLog possono essere ridotti nei pazienti con insufficienza renale [vedere Farmacologia clinica].

Insufficienza epatica

Come con altre insuline, i requisiti di dose per NovoLog possono essere ridotti nei pazienti con compromissione epatica [vedere Farmacologia clinica].

Ipersensibilità e reazioni allergiche

Reazioni locali - Come con altre terapie insuliniche, i pazienti possono presentare arrossamento, gonfiore o prurito nel sito di iniezione di NovoLog. Queste reazioni di solito si risolvono in pochi giorni o alcune settimane, ma in alcune occasioni può richiedere l'interruzione di NovoLog. In alcuni casi, queste reazioni possono essere correlate a fattori diversi dall'insulina, come irritanti in un detergente per la pelle o scarsa tecnica di iniezione. Sono state riportate reazioni localizzate e mialgie generalizzate con metacresolo iniettato, che è un eccipiente in NovoLog.

Reazioni sistemiche - Allergia grave, pericolosa per la vita, generalizzata, inclusa l'anafilassi, può verificarsi con qualsiasi prodotto insulinico, incluso NovoLog. Reazioni anafilattiche con NovoLog sono state riportate dopo l'approvazione. L'allergia generalizzata all'insulina può anche causare eruzioni cutanee su tutto il corpo (incluso prurito), dispnea, dispnea, ipotensione, tachicardia o diaforesi. In studi clinici controllati, sono state segnalate reazioni allergiche in 3 su 735 pazienti (0,4%) trattati con insulina umana regolare e 10 su 1394 pazienti (0,7%) trattati con NovoLog. In studi clinici controllati e non controllati, 3 su 2341 (0,1%) pazienti trattati con NovoLog hanno sospeso a causa di reazioni allergiche.

Produzione di anticorpi

In pazienti trattati con NovoLog sono stati osservati aumenti dei titoli anticorpali anti-insulina che reagiscono con l'insulina umana e l'insulina aspart. Aumenti degli anticorpi anti-insulina sono osservati più frequentemente con NovoLog rispetto alla normale insulina umana. I dati di uno studio controllato di 12 mesi in pazienti con diabete di tipo 1 suggeriscono che l'aumento di questi anticorpi è transitorio e le differenze nei livelli di anticorpi tra i normali gruppi di trattamento con insulina umana e insulina aspart osservati a 3 e 6 mesi non erano più evidenti a 12 mesi. Il significato clinico di questi anticorpi non è noto. Questi anticorpi non sembrano causare deterioramento del controllo glicemico o richiedere aumenti della dose di insulina.

Miscelazione di insuline

La miscelazione di NovoLog con insulina umana NPH immediatamente prima dell'iniezione attenua il picco di concentrazione di NovoLog, senza influenzare in modo significativo il tempo di picco della concentrazione o biodisponibilità totale di NovoLog. Se NovoLog viene miscelato con insulina umana NPH, NovoLog deve essere prima aspirato nella siringa e la miscela deve essere iniettata immediatamente dopo la miscelazione.
L'efficacia e la sicurezza della miscelazione di NovoLog con preparati di insulina prodotti da altri produttori non sono state studiate.
Le miscele di insulina non devono essere somministrate per via endovenosa.

Infusione sottocutanea continua di insulina mediante pompa esterna

Se utilizzato in una pompa per infusione di insulina sottocutanea esterna, NovoLog non deve essere miscelato con nessun'altra insulina o diluente. Quando si utilizza NovoLog in una pompa per insulina esterna, è necessario seguire le informazioni specifiche di NovoLog (ad es. Tempo di utilizzo, frequenza di cambio dei set di infusione) poiché le informazioni specifiche di NovoLog possono differire dal manuale generale della pompa Istruzioni.

I malfunzionamenti della pompa o dell'infusione o la degradazione dell'insulina possono portare a una rapida insorgenza di iperglicemia e chetosi a causa del piccolo deposito sottocutaneo di insulina. Ciò è particolarmente pertinente per analoghi dell'insulina ad azione rapida che vengono assorbiti più rapidamente attraverso la pelle e hanno una durata d'azione più breve. È necessaria una rapida identificazione e correzione della causa dell'iperglicemia o della chetosi. Potrebbe essere necessaria una terapia temporanea con iniezione sottocutanea [vedi Dosaggio e amministrazione, Avvertenze e precauzioni, e Come fornito / Conservazione e gestione].

L'uso di NovoLog è raccomandato nei sistemi di pompaggio adatti per l'infusione di insulina come elencato di seguito.

Pompe:

MiniMed serie 500 e altre pompe equivalenti.

Serbatoi e set di infusione:

Si consiglia l'uso di NovoLog in serbatoi e set di infusione compatibili con insulina e la pompa specifica. Studi in vitro hanno dimostrato che il malfunzionamento della pompa, la perdita di metacresolo e la degradazione dell'insulina possono verificarsi quando NovoLog viene mantenuto in un sistema di pompaggio per più di 48 ore. Serbatoi e set di infusione devono essere cambiati almeno ogni 48 ore.

NovoLog non deve essere esposto a temperature superiori a 37 ° C (98,6 ° F). NovoLog che verrà utilizzato in una pompa non deve essere miscelato con altra insulina o diluente [vedi Dosaggio e amministrazione, Avvertenze e precauzioni, e Come fornito / Conservazione e gestione].

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Reazioni avverse

Esperienza di prova clinica

Poiché gli studi clinici sono condotti secondo modelli molto diversi, le percentuali di reazioni avverse riportate in uno studio clinico potrebbero non essere essere facilmente confrontato con i tassi riportati in un altro studio clinico e potrebbe non riflettere i tassi effettivamente osservati in ambito clinico pratica.

L'ipoglicemia

L'ipoglicemia è la reazione avversa più comunemente osservata nei pazienti che usano insulina, incluso NovoLog [vedi Avvertenze e precauzioni].

Inizio dell'insulina e intensificazione del controllo del glucosio

L'intensificazione o il rapido miglioramento del controllo del glucosio è stato associato a un transitorio, reversibile disturbo della rifrazione oftalmologica, peggioramento della retinopatia diabetica e dolore periferico acuto neuropatia. Tuttavia, il controllo glicemico a lungo termine riduce il rischio di retinopatia diabetica e neuropatia.

lipodistrofia

L'uso a lungo termine di insulina, incluso NovoLog, può causare lipodistrofia nel sito di iniezioni o infusioni di insulina ripetute. La lipodistrofia comprende lipoipertrofia (ispessimento del tessuto adiposo) e lipoatrofia (assottigliamento del tessuto adiposo) e può influenzare l'assorbimento di insulina. Ruotare i siti di iniezione o infusione di insulina nella stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia.

Aumento di peso

L'aumento di peso può verificarsi con alcune terapie insuliniche, tra cui NovoLog, ed è stato attribuito agli effetti anabolici dell'insulina e alla riduzione della glucosuria.

Edema periferico

L'insulina può causare ritenzione di sodio ed edema, in particolare se un controllo metabolico precedentemente scarso è migliorato dall'intensificazione della terapia insulinica.

Frequenze di reazioni avverse ai farmaci

Le frequenze delle reazioni avverse da farmaco durante gli studi clinici su NovoLog in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e diabete mellito di tipo 2 sono elencate nelle tabelle seguenti.

Tabella 1: Eventi avversi emergenti dal trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (Eventi avversi con una frequenza del 5% e che si verificano più frequentemente con NovoLog rispetto all'insulina umana normale quotata)

NovoLog + NPH N = 596	Insulina umana normale + NPH N = 286
Termine preferito	N	(%)	N	(%)
Ipoglicemia *	448	75%	205	72%
Mal di testa	70	12%	28	10%
Lesioni accidentali	65	11%	29	10%
Nausea	43	7%	13	5%
Diarrea	28	5%	9	3%

* L'ipoglicemia è definita come un episodio di concentrazione di glucosio nel sangue

Tabella 2: Eventi avversi emergenti dal trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (ad eccezione dell'ipoglicemia, sono eventi avversi con una frequenza del 5% e che si verificano più frequentemente con NovoLog rispetto all'insulina umana normale quotata)

NovoLog + NPH N = 91	Insulina umana normale + NPH N = 91
N	(%)	N	(%)
L'ipoglicemia *	25	27%	33	36%
iporeflessia	10	11%	6	7%
onicomicosi	9	10%	5	5%
Disturbo sensoriale	8	9%	6	7%
Infezione del tratto urinario	7	8%	6	7%
Dolore al petto	5	5%	3	3%
Mal di testa	5	5%	3	3%
Disturbo della pelle	5	5%	2	2%
Dolore addominale	5	5%	1	1%
Sinusite	5	5%	1	1%

* L'ipoglicemia è definita come un episodio di concentrazione di glucosio nel sangue

Dati postmarketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di NovoLog. Poiché queste reazioni avverse sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza. Gli errori terapeutici in cui altre insuline sono state sostituite accidentalmente con NovoLog sono stati identificati durante l'uso di postapproval.

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Interazioni farmacologiche

Numerose sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina e un monitoraggio particolarmente attento.

I seguenti sono esempi di sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilità all'ipoglicemia: prodotti antidiabetici orali, pramlintide, ACE inibitori, disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori delle monoaminossidasi (MAO), propossifene, salicilati, analogo della somatostatina (ad es. octreotide), sulfonamide antibiotici.
I seguenti sono esempi di sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante: corticosteroidi, niacina, danazolo, diuretici, agenti simpaticomimetici (ad es. epinefrina, salbutamolo, terbutalina), isoniazide, derivati della fenotiazina, somatropina, ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad esempio, nei contraccettivi orali), atipici antipsicotici.
I beta-bloccanti, la clonidina, i sali di litio e l'alcol possono potenziare o indebolire l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina.
La pentamidina può causare ipoglicemia, che a volte può essere seguita da iperglicemia.
I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono prodotti simpatici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.

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Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza B. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo rischio di fondo è aumentato nelle gravidanze complicate da iperglicemia e può essere ridotto con un buon controllo metabolico. È essenziale per i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Il fabbisogno di insulina può diminuire durante il primo trimestre, generalmente aumentare durante il secondo e il terzo trimestre e diminuire rapidamente dopo il parto. Un attento monitoraggio del controllo del glucosio è essenziale in questi pazienti. Pertanto, le pazienti di sesso femminile devono essere avvisate di informare il proprio medico se intendono diventare o se rimangono incinte durante l'assunzione di NovoLog.

Uno studio randomizzato in aperto ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di NovoLog (n = 157) rispetto all'insulina umana normale (n = 165) in 322 donne in gravidanza con diabete di tipo 1. Due terzi dei pazienti arruolati erano già in gravidanza quando sono entrati nello studio. Poiché solo un terzo dei pazienti si è arruolato prima del concepimento, lo studio non era abbastanza grande per valutare il rischio di malformazioni congenite. Entrambi i gruppi hanno raggiunto un HbA1c medio del 6% circa durante la gravidanza e non vi sono state differenze significative nell'incidenza dell'ipoglicemia materna.

Riproduzione sottocutanea e studi di teratologia sono stati condotti con NovoLog e insulina umana regolare su ratti e conigli. In questi studi, NovoLog è stato somministrato alle femmine di ratto prima dell'accoppiamento, durante l'accoppiamento e durante la gravidanza e ai conigli durante l'organogenesi. Gli effetti di NovoLog non differivano da quelli osservati con insulina umana regolare sottocutanea. NovoLog, come l'insulina umana, ha causato perdite pre e post-impianto e anomalie viscerali / scheletriche nei ratti alla dose di 200 U / kg / giorno (circa 32 volte il sottocutaneo umano dose di 1,0 U / kg / die, basata sulla U / superficie corporea) e nei conigli alla dose di 10 U / kg / die (circa tre volte la dose sottocutanea umana di 1,0 U / kg / die, sulla base di U / superficie corporea la zona). Gli effetti sono probabilmente secondari all'ipoglicemia materna ad alte dosi. Non sono stati osservati effetti significativi nei ratti alla dose di 50 U / kg / die e nei conigli alla dose di 3 U / kg / die. Queste dosi sono circa 8 volte la dose sottocutanea umana di 1,0 U / kg / giorno per i ratti e pari alla dose sottocutanea umana di 1,0 U / kg / giorno per i conigli, in base alla superficie U / del corpo.

Madri che allattano

Non è noto se l'insulina aspart sia escreta nel latte materno. L'uso di NovoLog è compatibile con l'allattamento al seno, ma le donne diabetiche che stanno allattando possono richiedere un aggiustamento delle dosi di insulina.

Uso pediatrico

NovoLog è approvato per l'uso nei bambini per iniezioni giornaliere sottocutanee e per infusione continua sottocutanea da pompa per insulina esterna. Si prega di consultare la sezione STUDI CLINICI per riassunti di studi clinici.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti (n = 1.375) trattati con NovoLog in 3 studi clinici controllati, il 2,6% (n = 36) aveva 65 anni o più. La metà di questi pazienti aveva il diabete di tipo 1 (18/1285) e l'altra metà aveva il diabete di tipo 2 (18/90). La risposta di HbA1c a NovoLog, rispetto all'insulina umana, non differiva in base all'età, in particolare nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono necessari ulteriori studi su popolazioni più grandi di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per consentire conclusioni relative alla sicurezza di NovoLog negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Non sono stati condotti studi farmacocinetici / farmacodinamici per valutare l'effetto dell'età sull'esordio dell'azione di NovoLog.

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sovradosaggio

L'eccessiva somministrazione di insulina può causare ipoglicemia e, in particolare se somministrata per via endovenosa, ipopotassiemia. Lievi episodi di ipoglicemia di solito possono essere trattati con glucosio orale. Potrebbero essere necessari aggiustamenti nel dosaggio del farmaco, nei modelli di pasto o nell'esercizio fisico. Gli episodi più gravi con coma, convulsioni o danno neurologico possono essere trattati con glucagone intramuscolare / sottocutaneo o glucosio endovenoso concentrato. L'assunzione e l'osservazione sostenute di carboidrati possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico. L'ipopotassiemia deve essere corretta in modo appropriato.

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Descrizione

NovoLog (iniezione di insulina aspart [origine di rDNA]) è un analogo dell'insulina umana ad azione rapida utilizzato per ridurre la glicemia. NovoLog è omologa con l'insulina umana regolare ad eccezione di una singola sostituzione dell'aminoacido prolina con acido aspartico in posizione B28, prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante utilizzando Saccharomyces cerevisiae lievito). L'insulina aspart ha la formula empirica C₂₅₆H₃₈₁N₆₅0₇₉S₆ e un peso molecolare di 5825,8.

Figura 1. Formula strutturale di insulina aspart.

NovoLog è una soluzione sterile, acquosa, trasparente e incolore, che contiene insulina aspart 100 unità / mL, glicerina 16 mg / mL, fenolo 1,50 mg / mL, metacresolo 1,72 mg / mL, zinco 19,6 mcg / mL, idrogeno fosfato disodico diidrato 1,25 mg / mL e cloruro di sodio 0,58 mg / mL. NovoLog ha un pH di 7,2-7,6. Acido cloridrico al 10% e / o idrossido di sodio al 10% possono essere aggiunti per regolare il pH.

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Farmacologia clinica

Meccanismo di azione

L'attività principale di NovoLog è la regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline, incluso NovoLog, si legano ai recettori dell'insulina su muscoli e cellule adipose e riducono la glicemia facilitando l'assorbimento cellulare del glucosio e contemporaneamente inibendo la produzione di glucosio dal fegato.

farmacodinamica

Gli studi condotti su volontari normali e pazienti con diabete hanno dimostrato che la somministrazione sottocutanea di NovoLog ha un inizio d'azione più rapido rispetto all'insulina umana regolare.

In uno studio su pazienti con diabete di tipo 1 (n = 22), l'effetto massimo di riduzione del glucosio di NovoLog si è verificato tra 1 e 3 ore dopo l'iniezione sottocutanea (vedere Figura 2). La durata dell'azione per NovoLog è da 3 a 5 ore. Il corso d'azione di insulina e analoghi dell'insulina come NovoLog può variare considerevolmente in soggetti diversi o all'interno dello stesso individuo. I parametri dell'attività di NovoLog (tempo di insorgenza, ora di punta e durata) indicati nella Figura 2 devono essere considerati solo come linee guida generali. La velocità di assorbimento dell'insulina e l'inizio dell'attività è influenzata dal sito di iniezione, dall'esercizio fisico e da altre variabili [vedi Avvertenze e precauzioni].

Figura 2. Glucosio sierico medio seriale raccolto fino a 6 ore dopo una singola dose pre-pasto di NovoLog (curva solida) o normale insulina umana (curva tratteggiata) iniettata immediatamente prima di un pasto in 22 pazienti di tipo 1 diabete.

Uno studio incrociato in doppio cieco, randomizzato, bidirezionale su 16 pazienti con diabete di tipo 1 lo ha dimostrato per via endovenosa l'infusione di NovoLog ha prodotto un profilo glicemico simile a quello dopo infusione endovenosa con un normale essere umano insulina. NovoLog o insulina umana sono stati infusi fino a quando la glicemia del paziente non è diminuita a 36 mg / dL o fino a quando il paziente segni dimostrati di ipoglicemia (aumento della frequenza cardiaca e insorgenza di sudorazione), definito come il tempo della reazione autonomica (R) (vedi figura 3).

Figura 3 Glucosio sierico medio seriale dopo infusione endovenosa di NovoLog (curva tratteggiata) e insulina umana regolare (curva solida) in 16 pazienti con diabete di tipo 1. R rappresenta il tempo della reazione autonomica.

farmacocinetica

La singola sostituzione dell'aminoacido prolina con acido aspartico in posizione B28 in NovoLog riduce la tendenza della molecola a formare esameri come osservato con insulina umana regolare. Pertanto NovoLog viene assorbito più rapidamente dopo l'iniezione sottocutanea rispetto all'insulina umana normale.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, 17 soggetti maschi caucasici sani tra 18 e 40 anni l'età ha ricevuto un'infusione endovenosa di NovoLog o di insulina umana regolare a 1,5 mU / kg / min per 120 minuti. La clearance media dell'insulina era simile per i due gruppi con valori medi di 1,2 l / h / kg per il gruppo NovoLog e 1,2 l / h / kg per il normale gruppo di insulina umana.

Biodisponibilità e assorbimento - NovoLog ha un assorbimento più rapido, un inizio più rapido di azione e a durata d'azione più breve rispetto all'insulina umana normale dopo l'iniezione sottocutanea (vedere Figura 2 e Figura 4). La biodisponibilità relativa di NovoLog rispetto all'insulina umana regolare indica che le due insuline sono assorbite in misura simile.

Figura 4 Concentrazione serica media di insulina libera da siero raccolta fino a 6 ore dopo una singola dose pre-pasto di NovoLog (curva solida) o insulina umana regolare (curva tratteggiata) iniettata immediatamente prima di un pasto in 22 pazienti con tipo 1 diabete.

Negli studi su volontari sani (totale n = l07) e pazienti con diabete di tipo 1 (totale n = 40), NovoLog ha costantemente raggiunto il picco delle concentrazioni sieriche circa il doppio della velocità rispetto all'uomo normale insulina. Il tempo mediano alla massima concentrazione in questi studi è stato di 40-50 minuti per NovoLog rispetto a 80-120 minuti per l'insulina umana regolare. In uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo 1, NovoLog e insulina umana regolare, entrambi somministrati per via sottocutanea alla dose di 0,15 U / kg di peso corporeo, ha raggiunto concentrazioni massime medie di 82 e 36 mU / L, rispettivamente. Non sono state stabilite le caratteristiche farmacocinetiche / farmacodinamiche dell'insulina aspart nei pazienti con diabete di tipo 2.

La variabilità intra-individuale nel tempo alla massima concentrazione sierica di insulina per volontari maschi sani era significativamente inferiore per NovoLog rispetto all'insulina umana regolare. Il significato clinico di questa osservazione non è stato stabilito.

In uno studio clinico su soggetti sani non obesi, le differenze farmacocinetiche tra NovoLog e regolari l'insulina umana sopra descritta, è stata osservata indipendentemente dal sito di iniezione (addome, coscia o parte superiore) braccio).

Distribuzione ed eliminazione - NovoLog ha un basso legame con le proteine plasmatiche (<10%), simile a quello osservato con l'insulina umana regolare. Dopo somministrazione sottocutanea in volontari maschi normali (n = 24), NovoLog è stato eliminato più rapidamente di insulina umana regolare con un'emivita apparente media di 81 minuti rispetto a 141 minuti per l'uomo normale insulina.

Popolazioni specifiche

Bambini e adolescenti - Sono state valutate le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di NovoLog e dell'insulina umana regolare in uno studio a dose singola su 18 bambini (6-12 anni, n = 9) e adolescenti (13-17 anni [grado conciario> 2], n = 9) con tipo 1 diabete. Le differenze relative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica nei bambini e negli adolescenti con diabete di tipo 1 tra NovoLog e l'insulina umana regolare erano simili a quelli nei soggetti adulti sani e negli adulti di tipo 1 diabete.

Sesso - In volontari sani, nessuna differenza nei livelli di insulina aspart è stata osservata tra uomini e donne quando sono state prese in considerazione le differenze di peso corporeo. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'efficacia (valutata da HbAlc) tra i sessi in uno studio su pazienti con diabete di tipo 1.

Obesità - Una singola dose sottocutanea di 0,1 U / kg di NovoLog è stata somministrata in uno studio su 23 pazienti con diabete di tipo 1 e un'ampia gamma di indici di massa corporea (BMI, 22-39 kg / m2). I parametri farmacocinetici, AUC e Cmax, di NovoLog non sono stati generalmente influenzati dall'IMC nei diversi gruppi: IMC 19-23 kg / m2 (N = 4); BMI 23-27 kg / m2 (N = 7); BMI 27-32 kg / m2 (N = 6) e BMI> 32 kg / m2 (N = 6). La clearance di NovoLog è stata ridotta del 28% nei pazienti con BMI> 32 kg / m2 rispetto ai pazienti con BMI

Insufficienza renale - Alcuni studi sull'insulina umana hanno mostrato un aumento dei livelli circolanti di insulina in pazienti con insufficienza renale. Una singola dose sottocutanea di 0,08 U / kg di NovoLog è stata somministrata in uno studio a soggetti con clearance della creatinina normale (N = 6) (CLcr) (> 80 ml / min) o lieve (N = 7; CLcr = 50-80 ml / min), moderato (N = 3; CLcr = 30-50 ml / min) o grave (ma non richiede emodialisi) (N = 2; CLcr = Avvertenze e precauzioni].

Insufficienza epatica - Alcuni studi sull'insulina umana hanno mostrato un aumento dei livelli circolanti di insulina in pazienti con insufficienza epatica. Una singola dose sottocutanea di 0,06 U / kg NovoLog è stata somministrata in uno studio in aperto a dose singola di 24 soggetti (N = 6 / gruppo) con differenti grado di compromissione epatica (lieve, moderata e grave) con punteggi Child-Pugh compresi tra 0 (volontari sani) e 12 (grave epatica impairment). In questo piccolo studio, non vi era alcuna correlazione tra il grado di insufficienza epatica e qualsiasi parametro farmacocinetico di NovoLog. Può essere necessario un attento monitoraggio del glucosio e aggiustamenti della dose di insulina, incluso NovoLog, in pazienti con disfunzione epatica [vedere Avvertenze e precauzioni].

L'effetto di età, origine etnica, gravidanza e fumo sulla farmacocinetica e farmacodinamica di NovoLog non è stato studiato.

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Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità

Non sono stati condotti studi standard di carcinogenicità a 2 anni su animali per valutare il potenziale cancerogeno di NovoLog. In studi di 52 settimane, i ratti Sprague-Dawley sono stati dosati per via sottocutanea con NovoLog a 10, 50 e 200 U / kg / giorno (circa 2, 8 e 32 volte la dose sottocutanea umana di 1,0 U / kg / giorno, in base alla superficie U / corporea, rispettivamente). Alla dose di 200 U / kg / die, NovoLog ha aumentato l'incidenza dei tumori delle ghiandole mammarie nelle femmine rispetto ai controlli non trattati. L'incidenza di tumori mammari per NovoLog non era significativamente diversa rispetto all'insulina umana regolare. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota. NovoLog non è risultato genotossico nei seguenti test: test di Ames, test di mutazione genica in avanti delle cellule di linfoma di topo, periferico umano test di aberrazione cromosomica dei linfociti del sangue, test del micronucleo in vivo nei topi e test UDS ex vivo nel fegato di ratto epatociti. Negli studi di fertilità su ratti maschi e femmine, a dosi sottocutanee fino a 200 U / kg / die (circa 32 volte la dose sottocutanea nell'uomo, in base alla superficie U / corporea), non sono stati osservati effetti avversi diretti sulla fertilità maschile e femminile o prestazioni riproduttive generali degli animali osservato.

Tossicologia animale e / o farmacologia

Nei test biologici standard su topi e conigli, un'unità di NovoLog ha lo stesso effetto ipoglicemizzante di un'unità di insulina umana normale. Nell'uomo, l'effetto di NovoLog è più rapido nell'esordio e di durata più breve, rispetto all'insulina umana normale, a causa del suo assorbimento più rapido dopo l'iniezione sottocutanea (vedere Sezione FARMACOLOGIA CLINICA Figura 2 e Figura 4).

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Studi clinici

Iniezioni giornaliere sottocutanee

Sono stati condotti due studi di sei mesi, in aperto, a controllo attivo per confrontare la sicurezza e l'efficacia di NovoLog con Novolin R in pazienti adulti con diabete di tipo 1. Poiché i due disegni e risultati dello studio erano simili, i dati sono mostrati per un solo studio (vedere la Tabella 3). NovoLog è stato somministrato per iniezione sottocutanea immediatamente prima dei pasti e l'insulina umana regolare è stata somministrata per iniezione sottocutanea 30 minuti prima dei pasti. L'insulina NPH è stata somministrata come insulina basale in dosi giornaliere singole o divise. Cambiamenti di HbA1c e tassi di incidenza di grave ipoglicemia (come determinato dal numero di eventi che richiedono un intervento da un terzo parte) erano comparabili per i due regimi di trattamento in questo studio (Tabella 3) e negli altri studi clinici citati in questo studio sezione. La chetoacidosi diabetica non è stata riportata in nessuno degli studi sugli adulti in nessuno dei due gruppi di trattamento.

Tabella 3 Somministrazione sottocutanea di NovoLog nel diabete di tipo 1 (24 settimane; n = 882)

NovoLog + NPH	Novolin R + NPH
N	596	286
Basale HbA1c (%)*	7.9 ±1.1	8.0 ± 1.2
Variazione rispetto all'HbA di base1c (%)	-0.1 ± 0.8	0.0 ± 0.8
Differenza di trattamento in HbA1c, Media (intervallo di confidenza al 95%)	-0.2 (-0.3, -0.1)
Dose di insulina al basale (UI / kg / 24 ore) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Dose di insulina a fine studio (UI / kg / 24 ore) *	0.7 ± 0.2	0.7 ± 0.2
Pazienti con grave ipoglicemia (n,%) â €	104 (17%)	54 (19%)
Peso corporeo basale (kg) * Variazione di peso rispetto al basale (kg) *	75.3 ± 14.5 0.5 ± 3.3	75.9 ± 13.1 0.9 ± 2.9

* I valori sono Media ± DS