Nuvigil: trattamento di sonnolenza eccessivo (informazioni complete di prescrizione)
Marchio: Nuvigil
Nome generico: armodafinil
Compresse Nuvigil® (armodafinil) [C-IV]
Armodafinil è un farmaco che promuove la veglia che è disponibile come Nuvigil usato per trattare l'apnea notturna, la narcolessia o il disturbo del sonno durante il lavoro a turni. Uso, dosaggio, effetti collaterali.
Contenuti:
Descrizione
Farmacologia clinica
Test clinici
Indicazioni e utilizzo
Controindicazioni
Avvertenze
Precauzioni
Reazioni avverse
Abuso e dipendenza da droghe
Overdose
Dosaggio e amministrazione
Come fornito
Foglio informativo per il paziente Nuvigil (in inglese semplice)
Descrizione
Nuvigil® (armodafinil) è un agente che promuove la veglia per la somministrazione orale. Armodafinil è l'enantiomero R del modafinil che è una miscela degli enantiomeri R e S. Il nome chimico di armodafinil è 2 - [(R) - (difenilmetil) solfinil] acetammide. La formula molecolare è C15H15NO2S e il peso molecolare è 273,35.
La struttura chimica è:
Armodafinil è una polvere cristallina di colore da bianco a biancastro, leggermente solubile in acqua, scarsamente solubile in acetone e solubile in metanolo. Le compresse di NUVIGIL contengono 50, 150 o 250 mg di armodafinil e i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosa sodio, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone e pregelatinizzati amido.
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Farmacologia clinica
Meccanismo di azione e farmacologia
I meccanismi precisi attraverso i quali armodafinil (R-enantiomero) o modafinil (miscela di R- e S-enantiomeri) promuovono la veglia sono sconosciuti. Sia l'armodafinil che il modafinil hanno mostrato proprietà farmacologiche simili negli studi su animali non clinici e in vitro, per quanto testato.
continua la storia qui sotto
A concentrazioni farmacologicamente rilevanti, armodafinil non si lega o inibisce numerosi recettori ed enzimi potenzialmente rilevanti per regolazione del sonno / veglia, compresi quelli per serotonina, dopamina, adenosina, galanina, melatonina, melanocortina, orexina-1, orphanin, PACAP o benzodiazepine o trasportatori di GABA, serotonina, noradrenalina e colina o fosfodiesterasi VI, COMT, GABA transaminasi e tirosina idrossilasi. Modafinil non inibisce l'attività di MAO-B o fosfodiesterasi II-IV.
La veglia indotta da Modafinil può essere attenuata dall'antagonista del recettore α-1-adrenergico, prazosina; tuttavia, modafinil è inattivo in altri sistemi di saggio in vitro noti per essere sensibili agli agonisti α-adrenergici come la preparazione del vas deferens nel ratto.
Armodafinil non è un agonista del recettore della dopamina ad azione diretta o indiretta. Tuttavia, in vitro, sia armodafinil che modafinil si legano al trasportatore della dopamina e inibiscono il ricupero della dopamina. Per il modafinil, questa attività è stata associata in vivo ad un aumento dei livelli di dopamina extracellulare in alcune regioni cerebrali degli animali. Nei topi geneticamente modificati privi del trasportatore della dopamina (DAT), il modafinil mancava di attività di promozione della scia, suggerendo che questa attività fosse DAT-dipendente. Tuttavia, gli effetti che promuovono la veglia del modafinil, a differenza di quelli dell'anfetamina, non sono stati antagonizzati dall'antagonista del recettore della dopamina aloperidolo nei ratti.
Inoltre, l'alfa-metil-p-tirosina, un inibitore della sintesi della dopamina, blocca l'azione dell'anfetamina, ma non blocca l'attività locomotoria indotta dal modafinil.
Armodafinil e modafinil svolgono azioni di promozione della scia simili agli agenti simpaticomimetici tra cui l'anfetamina e metilfenidato, sebbene il loro profilo farmacologico non sia identico a quello del simpaticomimetico ammine. Oltre ai suoi effetti promotori della scia e alla capacità di aumentare l'attività locomotoria negli animali, produce modafinil effetti psicoattivi ed euforici, alterazioni dell'umore, percezione, pensiero e sentimenti tipici di altri stimolanti del SNC negli umani. Modafinil ha proprietà rinforzanti, come dimostra l'autosomministrazione in scimmie precedentemente addestrate all'auto-somministrazione di cocaina; modafinil è stato anche parzialmente discriminato come stimolante.
Sulla base di studi non clinici, due principali metaboliti, acido e solfone, di modafinil o armodafinil, non sembrano contribuire alle proprietà di attivazione del SNC dei composti genitori.
farmacocinetica
Il componente attivo di NUVIGIL è l'armodafinil, che è l'enantiomero di lunga durata del modafinil. NUVIGIL mostra una cinetica lineare indipendente dal tempo dopo somministrazione singola e multipla di dosi orali. L'aumento dell'esposizione sistemica è proporzionale nell'intervallo di dosi da 50 a 400 mg. Non è stata osservata alcuna variazione cinetica dipendente dal tempo durante 12 settimane di somministrazione. Lo stato apparente stabile di NUVIGIL è stato raggiunto entro 7 giorni dalla somministrazione. Allo stato stazionario, l'esposizione sistemica per NUVIGIL è 1,8 volte l'esposizione osservata dopo una singola dose. I profili tempo-concentrazione dell'enantiomero R puro dopo somministrazione di 50 mg di NUVIGIL o 100 mg di PROVIGIL® (modafinil) sono quasi sovrapponibili.
Assorbimento
NUVIGIL viene prontamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta non è stata determinata a causa dell'insolubilità acquosa di armodafinil, che ha impedito la somministrazione endovenosa. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte a circa 2 ore a digiuno. L'effetto del cibo sulla biodisponibilità complessiva di NUVIGIL è considerato minimo; tuttavia, il tempo per raggiungere il picco di concentrazione (tmax) può essere ritardato di circa 2-4 ore nello stato di alimentazione. Dal momento che il ritardo in tmax è anche associato ad elevati livelli plasmatici nel corso del tempo, il cibo può potenzialmente influenzare l'insorgenza e il decorso dell'azione farmacologica per NUVIGIL.
Distribuzione
NUVIGIL ha un volume apparente di distribuzione di circa 42 L. Non sono disponibili dati specifici sul legame con le proteine armodafinil. Tuttavia, modafinil è moderatamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 60%), principalmente all'albumina. Il potenziale di interazione di NUVIGIL con farmaci altamente legati alle proteine è considerato minimo.
Metabolismo
I dati in vitro e in vivo mostrano che l'armodafinil è sottoposto a deamidazione idrolitica, ossidazione S e idrossilazione dell'anello aromatico, con successiva coniugazione con glucuronide dei prodotti idrossilati. L'idrolisi dell'ammide è la singola via metabolica più importante, con la formazione di solfone da parte del citocromo P450 (CYP) 3A4 / 5, che assume un'importanza successiva. Gli altri prodotti ossidanti si formano troppo lentamente in vitro per consentire l'identificazione degli enzimi responsabili. Solo due metaboliti raggiungono concentrazioni apprezzabili nel plasma (cioè acido R-modafinil e modafinil sulfone).
Non sono disponibili dati specifici sulla disposizione di NUVIGIL. Tuttavia, il modafinil viene eliminato principalmente per via metabolica, prevalentemente nel fegato, con meno del 10% del composto originario escreto nelle urine. Un totale dell'81% della radioattività somministrata è stata recuperata in 11 giorni dopo la dose, prevalentemente nelle urine (80% vs 1,0% nelle feci).
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di NUVIGIL, l'armodafinil mostra un declino monoesponenziale apparente dal picco di concentrazione plasmatica. Il terminale apparente t ½ è di circa 15 ore. La clearance orale di NUVIGIL è di circa 33 ml / min.
Interazioni farmaco-farmaco
L'esistenza di molteplici vie per il metabolismo dell'armodafinil, nonché il fatto che una via non correlata al CYP è la più rapida nel metabolizzare l'armodafinil, suggerisce che esiste una bassa probabilità di effetti sostanziali sul profilo farmacocinetico complessivo di NUVIGIL a causa dell'inibizione del CYP da parte di concomitanti farmaci.
Dati in vitro hanno dimostrato che l'armodafinil mostra una debole risposta induttiva per CYP1A2 e possibilmente CYP3A attività in modo correlato alla concentrazione e che l'attività del CYP2C19 è inibita in modo reversibile armodafinil. Altre attività del CYP non sembravano essere influenzate dall'armodafinil. Uno studio in vitro ha dimostrato che l'armodafinil è un substrato della glicoproteina-P.
La somministrazione cronica di NUVIGIL a 250 mg ha ridotto l'esposizione sistemica a midazolam del 32% e del 17% dopo somministrazione orale singola (5 mg) e dosi endovenose (2 mg), rispettivamente, suggerendo che la somministrazione di NUVIGIL induce moderatamente il CYP3A attività. I farmaci che sono substrati per CYP3A4 / 5, come la ciclosporina, possono richiedere un aggiustamento del dosaggio. (Vedere Precauzioni, Interazioni farmacologiche).
La somministrazione cronica di NUVIGIL a 250 mg non ha influenzato la farmacocinetica della caffeina (200 mg), un substrato della sonda per l'attività del CYP1A2.
La somministrazione concomitante di una singola dose da 400 mg di NUVIGIL con omeprazolo (40 mg) è aumentata sistemica esposizione all'omeprazolo di circa il 40%, indicando che l'armodafinil inibisce moderatamente il CYP2C19 attività. I farmaci che sono substrati per CYP2C19 possono richiedere una riduzione del dosaggio. (Vedere Precauzioni, Interazioni farmacologiche).
Effetto di genere
L'analisi farmacocinetica di popolazione non suggerisce alcun effetto di genere sulla farmacocinetica di armodafinil.
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati specifici sull'armodafinil in popolazioni speciali.
Effetto dell'età: Una leggera riduzione (~ 20%) della clearance orale (CL / F) di modafinil è stata osservata in uno studio a dose singola a 200 mg in 12 soggetti con un'età media di 63 anni (range 53 - 72 anni), ma il cambiamento non è stato considerato clinicamente probabile significativo. In uno studio a dosi multiple (300 mg / die) su 12 pazienti con un'età media di 82 anni (intervallo 67-87 anni), la media i livelli di modafinil nel plasma erano circa due volte quelli storicamente ottenuti nei giovani abbinati soggetti. A causa dei potenziali effetti dei molteplici farmaci concomitanti con cui la maggior parte dei pazienti era trattata, l'apparente differenza nella farmacocinetica di modafinil potrebbe non essere attribuibile esclusivamente agli effetti di invecchiamento. Tuttavia, i risultati suggeriscono che la clearance di modafinil può essere ridotta negli anziani (Vedi Dosaggio e amministrazione).
Effetto gara: L'influenza della razza sulla farmacocinetica di modafinil non è stata studiata.
Insufficienza renale: In uno studio con una dose singola di 200 mg di modafinil, l'insufficienza renale cronica grave (clearance della creatinina - 20 ml / min) non ha influenza significativamente la farmacocinetica di modafinil, ma l'esposizione all'acido modafinil è stata aumentata di 9 volte (Vedi Precauzioni).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica e il metabolismo di modafinil sono stati esaminati in pazienti con cirrosi epatica (6 uomini e 3 donne). Tre pazienti avevano cirrosi in stadio B o B + e 6 pazienti avevano cirrosi in stadio C o C + (secondo i criteri del punteggio Child-Pugh). Clinicamente 8 su 9 pazienti erano itterici e tutti avevano ascite. In questi pazienti, la clearance orale di modafinil è stata ridotta di circa il 60% e la concentrazione allo stato stazionario è stata raddoppiata rispetto ai pazienti normali. La dose di NUVIGIL deve essere ridotta nei pazienti con grave compromissione epatica (Vedi Precauzioni e Dosaggio e amministrazione).
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Test clinici
L'efficacia di NUVIGIL nel migliorare la veglia è stata stabilita nel sonno successivo disturbi: apnea ostruttiva del sonno / sindrome da ipopnea (OSAHS), narcolessia e disturbo del sonno da lavoro a turni (SWSD).
Per ogni studio clinico, è stato richiesto un valore p di value0,05 per significato statistico.
Sindrome ostruttiva apnea notturna / ipopnea (OSAHS)
È stata dimostrata l'efficacia di NUVIGIL nel migliorare la veglia nei pazienti con sonnolenza eccessiva associata a OSAHS due studi di 12 settimane, multicentrici, controllati con placebo, in gruppo parallelo, in doppio cieco su pazienti ambulatoriali che hanno incontrato l'Internazionale Criteri di classificazione dei disturbi del sonno (ICSD) per OSAHS (che sono anche coerenti con l'American Psychiatric Association Criteri DSM-IV). Questi criteri includono, 1) sonnolenza eccessiva o insonnia, oltre a frequenti episodi di alterazione respirazione durante il sonno e caratteristiche associate come forte russare, mal di testa mattutino o secchezza delle fauci risveglio; o 2) sonnolenza o insonnia eccessive; e polisonnografia che dimostra una delle seguenti: più di cinque apnee ostruttive, ciascuna della durata superiore a 10 secondi, per ora di sonno; e uno o più dei seguenti: frequenti risvegli da sonno associati alle apnee, braditachicardia o desaturazione arteriosa dell'ossigeno in associazione con le apnee. Inoltre, per accedere a questi studi, tutti i pazienti dovevano avere sonnolenza eccessiva, come dimostrato di un punteggio di ¥ 10 sulla scala della sonnolenza di Epworth, nonostante il trattamento con una pressione delle vie aeree positiva continua (CPAP). Era richiesta la prova dell'efficacia della CPAP nel ridurre gli episodi di apnea / ipopnea e la documentazione dell'uso della CPAP.
I pazienti dovevano essere conformi alla CPAP, definita come uso della CPAP â ‰ ¥ 4 ore / notte il â ‰ ¥ 70% delle notti. L'uso di CPAP è continuato per tutto lo studio. In entrambi gli studi, le misure primarie di efficacia erano 1) latenza del sonno, come valutato dal Maintenance of Wakefulness Test (MWT) e 2) il cambiamento dello stato generale della malattia del paziente, come misurato dalla Clinical Global Impression of Change (CGI-C) alla finale visitare. Per una sperimentazione positiva entrambe le misure hanno dovuto mostrare miglioramenti statisticamente significativi.
Il MWT misura la latenza (in minuti) all'inizio del sonno. È stato eseguito un MWT esteso con sessioni di test a intervalli di 2 ore tra le 9:00 e le 19:00. L'analisi principale era la media delle latenze del sonno dalle prime quattro sessioni di test (dalle 9:00 alle 15:00). Per ogni sessione di test, al soggetto è stato chiesto di tentare di rimanere sveglio senza usare misure straordinarie. Ogni sessione di test è stata terminata dopo 30 minuti se non si è verificato alcun sonno o immediatamente dopo l'inizio del sonno. Il CGI-C è una scala a 7 punti, centrata su No Change e che va da molto molto peggio a molto molto migliorato. Ai valutatori non è stata fornita alcuna guida specifica sui criteri da applicare per la valutazione dei pazienti.
Nel primo studio, un totale di 395 pazienti con OSAHS sono stati randomizzati a ricevere NUVIGIL 150 mg / die, NUVIGIL 250 mg / die o placebo corrispondente. I pazienti trattati con NUVIGIL hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della capacità di rimanere svegli rispetto ai pazienti trattati con placebo misurati dal MWT alla visita finale. Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti trattati con NUVIGIL ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche generali come valutato dalla scala CGI-C alla visita finale. Le latenze medie del sonno (in minuti) nel MWT al basale per le prove sono mostrate nella Tabella 1 di seguito, insieme alla variazione media dal basale sul MWT alla visita finale. Le percentuali di pazienti che hanno mostrato qualsiasi grado di miglioramento della CGI-C negli studi clinici sono riportate nella Tabella 2 di seguito. Le due dosi di NUVIGIL hanno prodotto effetti statisticamente significativi di magnitudo simile sul MWT e anche sul CGI-C.
Nel secondo studio, 263 pazienti con OSAHS sono stati randomizzati a NUVIGIL 150 mg / die o placebo. I pazienti trattati con NUVIGIL hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della capacità di rimanere svegli rispetto ai pazienti trattati con placebo misurati dal MWT [Tabella 1]. Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti trattati con NUVIGIL ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche generali come valutato dalla scala CGI-C [Tabella 2].
Il sonno notturno misurato con la polisonnografia non è stato influenzato dall'uso di NUVIGIL in nessuno dei due studi.
narcolessia
È stata stabilita l'efficacia di NUVIGIL nel miglioramento della veglia nei pazienti con sonnolenza eccessiva (ES) associata a narcolessia in uno studio di 12 settimane, multicentrico, controllato con placebo, in gruppo parallelo, in doppio cieco di pazienti ambulatoriali che hanno soddisfatto i criteri ICSD per narcolessia. Un totale di 196 pazienti sono stati randomizzati a ricevere NUVIGIL 150 o 250 mg / die o placebo corrispondente. I criteri ICSD per la narcolessia includono 1) sonnellini ricorrenti durante il giorno o cadono nel sonno che si verificano quasi ogni giorno per almeno tre mesi, più un'improvvisa perdita bilaterale del tono muscolare posturale in associazione con un'emozione intensa (cataplessia), o 2) una denuncia di eccessiva sonnolenza o improvvisa debolezza muscolare con caratteristiche associate: paralisi del sonno, allucinazioni ipnagogiche, comportamenti automatici, disturbo interrotto episodio di sonno; e polisonnografia che dimostrano una delle seguenti: latenza del sonno inferiore a 10 minuti o latenza del sonno a movimento rapido degli occhi (REM) inferiore a 20 minuti e un sonno multiplo Test di latenza (MSLT) che dimostra una latenza media del sonno inferiore a 5 minuti e due o più periodi REM di insorgenza del sonno e nessun account di disturbo medico o mentale per sintomi. Per accedere a questi studi, tutti i pazienti dovevano avere obiettivamente documentato un'eccessiva sonnolenza diurna, tramite MSLT con una latenza del sonno di 6 minuti o meno e l'assenza di qualsiasi altro medico o psichiatra attivo clinicamente significativo disturbo. Il MSLT, una valutazione polisonnografica oggettiva della capacità del paziente di addormentarsi in un ambiente non stimolante, latenza misurata (in minuti) all'insorgenza del sonno mediata su 4 sessioni di test a Intervalli di 2 ore. Per ogni sessione di test, al soggetto è stato detto di mentire in silenzio e tentare di dormire. Ogni sessione di test è stata terminata dopo 20 minuti se non si è verificato alcun sonno o immediatamente dopo l'inizio del sonno.
Le principali misure di efficacia erano: 1) latenza del sonno valutata dal test di mantenimento della veglia (MWT) e 2) la variazione della malattia complessiva del paziente stato, misurato dalla Clinical Global Impression of Change (CGI-C) durante la visita finale (vedere la sezione PROVE CLINICHE, sezione OSAHS sopra per una descrizione di questi le misure). Ogni sessione di test MWT è stata terminata dopo 20 minuti se non si è verificato alcun sonno o immediatamente dopo l'inizio del sonno in questo studio.
I pazienti trattati con NUVIGIL hanno mostrato una capacità statisticamente significativamente migliorata di rimanere svegli sulla MWT ad ogni dose rispetto al placebo alla visita finale [Tabella 1]. Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti trattati con NUVIGIL ad ogni dose ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche complessive valutato dalla scala CGI-C alla visita finale [Tabella 2].
Le due dosi di NUVIGIL hanno prodotto effetti statisticamente significativi di magnitudo simile sul CGI-C. Sebbene sia stato osservato un effetto statisticamente significativo sul MWT per ciascuna dose, l'entità dell'effetto è stata osservata maggiore per la dose più elevata.
L'uso del NUVIGIL non ha influito sul sonno notturno misurato con la polisonnografia.
Disturbo del sonno da lavoro a turni (SWSD)
L'efficacia di NUVIGIL nel migliorare la veglia nei pazienti con sonnolenza eccessiva associata La SWSD è stata dimostrata in una clinica di 12 settimane, multicentrica, in doppio cieco, controllata con placebo, in gruppo parallelo prova. Un totale di 254 pazienti con SWSD cronico sono stati randomizzati a ricevere NUVIGIL 150 mg / die o placebo. Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri ICSD per SWSD cronica [che sono coerenti con i criteri DSM-IV dell'American Psychiatric Association per il disturbo del sonno del ritmo circadiano: tipo di lavoro a turni]. Questi criteri includono 1): a) una lamentela primaria di sonnolenza eccessiva o insonnia che è temporaneamente associata a un periodo di lavoro (di solito lavoro notturno) che si verifica durante la fase di sonno abituale, oppure b) la polisonnografia e l'MSLT dimostra la perdita di un normale schema sonno-veglia (cioè disturbi cronobiologici disturbati ritmicità); e 2) nessun altro disturbo medico o mentale spiega i sintomi e 3) i sintomi non soddisfano i criteri per qualsiasi altro disturbo del sonno che produce insonnia o sonnolenza eccessiva (ad esempio, cambio di fuso orario [jet lag] sindrome).
Va notato che non tutti i pazienti con un disturbo della sonnolenza che sono anche impegnati nel lavoro a turni soddisfano i criteri per la diagnosi di SWSD. Nello studio clinico sono stati arruolati solo pazienti sintomatici da almeno 3 mesi.
I pazienti arruolati dovevano anche lavorare con almeno 5 turni notturni al mese, con eccessiva sonnolenza al ora dei loro turni notturni (punteggio MSLT - 6 minuti) e l'insonnia diurna è documentata da un polisomnogramma diurno (PSG).
Le principali misure di efficacia erano 1) latenza del sonno, come valutato dal test di latenza del sonno multiplo (MSLT) eseguito durante un turno notturno simulato a la visita finale e 2) il cambiamento dello stato generale della malattia del paziente, misurato dalla Clinical Global Impression of Change (CGI-C) durante la visita finale. (Vedere Test clinici, Narcolessia e sezioni OSAHS sopra per la descrizione di queste misure).
I pazienti trattati con NUVIGIL hanno mostrato un prolungamento statisticamente significativo nel tempo di dormire insorgenza rispetto ai pazienti trattati con placebo, misurata dal MSLT notturno alla visita finale [Tabella 1]. Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti trattati con NUVIGIL ha mostrato un miglioramento delle condizioni cliniche generali come valutato dalla scala CGI-C alla visita finale [Tabella 2].
L'uso del NUVIGIL non ha influito sul sonno diurno misurato con la polisonnografia.
| Disturbo | Misurare | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo | |||
* Significativamente diverso dal placebo per tutti gli studi (p <0,05) | |||||||
| Baseline | Modificare dalla linea di base |
Baseline | Modificare dalla linea di base |
Baseline | Cambio da Baseline |
||
| OSAHS I | MWT | 21.5 | 1.7 | 23.3 | 2.2 | 23.2 | -1.7 |
| OSAHS II | MWT | 23.7 | 2.3 | - | - | 23.3 | -1.3 |
| narcolessia | MWT | 12.1 | 1.3 | 9.5 | 2.6 | 12.5 | -1.9 |
| SWSD | MSLT | 2.3 | 3.1 | - | - | 2.4 | 0.4 |
| Disturbo | Nuvigil 150 mg * |
Nuvigil 250 mg * |
Placebo |
* Significativamente diverso dal placebo per tutti gli studi (p <0,05) | |||
| OSAHS I | 71% | 74% | 37% |
| OSAHS II | 71% | - | 53% |
| narcolessia | 69% | 73% | 33% |
| SWSD | 79% | - | 59% |
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Indicazioni e utilizzo
NUVIGIL è indicato per migliorare la veglia nei pazienti con sonnolenza eccessiva associata a apnea ostruttiva del sonno / sindrome da ipopnea, narcolessia e disturbi del sonno durante il lavoro a turni.
In OSAHS, NUVIGIL è indicato in aggiunta ai trattamenti standard per l'ostruzione sottostante. Se la pressione delle vie aeree positiva continua (CPAP) è il trattamento di scelta per un paziente, uno sforzo massimo per trattare con CPAP per un periodo di tempo adeguato dovrebbe essere fatto prima di iniziare NUVIGIL. Se NUVIGIL viene utilizzato in aggiunta a CPAP, è necessario incoraggiare e valutare periodicamente la conformità CPAP.
In tutti i casi, la massima attenzione alla diagnosi e al trattamento dei disturbi del sonno sottostanti è della massima importanza. I medici prescrittori devono essere consapevoli del fatto che alcuni pazienti possono avere più di un disturbo del sonno che contribuisce alla loro eccessiva sonnolenza.
L'efficacia di NUVIGIL nell'uso a lungo termine (superiore a 12 settimane) non è stata valutata sistematicamente in studi controllati con placebo. Il medico che sceglie di prescrivere NUVIGIL per un periodo prolungato di tempo nei pazienti deve rivalutare periodicamente l'utilità a lungo termine per il singolo paziente.
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Controindicazioni
NUVIGIL è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a modafinil e armodafinil o ai suoi ingredienti inattivi.
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AVVERTENZE
Eruzione cutanea grave, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson
Eruzioni cutanee gravi che richiedono il ricovero in ospedale e l'interruzione del trattamento sono state riportate negli adulti in associazione con l'uso di armodafinil e in adulti e bambini in associazione con l'uso di modafinil, una miscela racemica di S e R modafinil (quest'ultima è armodafinil).
Armodafinil non è stato studiato in pazienti pediatrici in nessun contesto e non è stato approvato per l'uso in pazienti pediatrici per alcuna indicazione.
Non sono state riportate gravi eruzioni cutanee negli studi clinici sull'adulto (0 per 1.595) di armodafinil. Tuttavia, sono stati segnalati casi di eruzione cutanea grave negli adulti nell'esperienza post-marketing. Poiché armodafinil è l'isomero R del modafinil racemico, non è possibile escludere un rischio simile di eruzione cutanea grave nei pazienti pediatrici con armodafinil.
Negli studi clinici su modafinil (il racemato), l'incidenza dell'eruzione cutanea con conseguente sospensione è stata di circa lo 0,8% (13 per 1.585) nei pazienti pediatrici (età <17 anni); queste eruzioni includevano 1 caso di possibile sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e 1 caso di apparente reazione di ipersensibilità multiorgano. Molti dei casi erano associati a febbre e altre anomalie (ad es. Vomito, leucopenia). Il tempo mediano all'eruzione cutanea che ha comportato l'interruzione è stato di 13 giorni. Non sono stati osservati casi simili tra 380 pazienti pediatrici che hanno ricevuto placebo. Non sono state segnalate gravi eruzioni cutanee negli studi clinici sull'adulto (0 per 4.264) di modafinil. Casi rari di eruzione cutanea grave o pericolosa per la vita, tra cui SJS, necrolisi epidermica tossica (TEN) e rash con Eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono stati segnalati in adulti e bambini nell'esperienza post-marketing in tutto il mondo con modafinil. Il tasso di segnalazione di TEN e SJS associato all'uso di modafinil, che è generalmente considerato sottostimato a causa di sottostima, supera il tasso di incidenza di fondo. Le stime del tasso di incidenza di fondo per queste gravi reazioni cutanee nella popolazione generale vanno da 1 a 2 casi per milione di persone.
Non ci sono fattori noti per prevedere il rischio di insorgenza o la gravità dell'eruzione cutanea associata ad armodafinil o modafinil. Quasi tutti i casi di eruzione cutanea grave associati ad armodafinil o modafinil si sono verificati entro 1-5 settimane dall'inizio del trattamento. Tuttavia, sono stati riportati casi isolati dopo un trattamento prolungato con modafinil (ad es. 3 mesi). Di conseguenza, non è possibile fare affidamento sulla durata della terapia come mezzo per prevedere il potenziale rischio annunciato dalla prima comparsa di un'eruzione cutanea.
Sebbene le eruzioni cutanee benigne si verifichino anche con armodafinil, non è possibile prevedere in modo affidabile quali eruzioni cutanee si dimostreranno gravi. Di conseguenza, l'armodafinil dovrebbe essere normalmente sospeso al primo segno di eruzione cutanea, a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente correlata alla droga. L'interruzione del trattamento non può impedire a un'eruzione cutanea di diventare potenzialmente letale o invalidare o deturpare permanentemente.
Angioedema e reazioni anafilattoidi
Un caso grave di angioedema e un caso di ipersensibilità (con rash, disfagia e broncospasmo) sono stati osservati tra 1.595 pazienti trattati con armodafinil. I pazienti devono essere avvisati di interrompere la terapia e riferire immediatamente al proprio medico qualsiasi segno o sintomi che suggeriscono angioedema o anafilassi (ad es. gonfiore di viso, occhi, labbra, lingua o laringe; difficoltà a deglutire o respirare; raucedine).
Reazioni di ipersensibilità multiorgano
Hanno avuto reazioni di ipersensibilità multiorgano, inclusa almeno una fatalità nell'esperienza post-marketing si è verificato in stretta associazione temporale (tempo mediano alla rilevazione 13 giorni: intervallo 4-33) all'inizio di modafinil. Non è possibile escludere un rischio simile di reazioni di ipersensibilità multiorgano con armodafinil.
Sebbene ci sia stato un numero limitato di segnalazioni, le reazioni di ipersensibilità multiorgano possono causare ospedalizzazione o essere potenzialmente letali. Non sono noti fattori predittivi del rischio di insorgenza o della gravità delle reazioni di ipersensibilità multiorgano associate a modafinil. Segni e sintomi di questo disturbo erano diversi; tuttavia, i pazienti in genere, sebbene non esclusivamente, presentavano febbre ed eruzioni cutanee associate al coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate includevano miocardite, epatite, anomalie nei test di funzionalità epatica, anomalie ematologiche (ad es. eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurito e astenia. Poiché l'ipersensibilità multiorgano è variabile nella sua espressione, possono manifestarsi altri sintomi e segni del sistema organo, non annotati qui.
Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, NUVIGIL deve essere sospeso. Sebbene non vi siano casi clinici che indichino sensibilità incrociata con altri farmaci che producono questa sindrome, l'esperienza con i farmaci associati all'ipersensibilità multiorgano indicherebbe che questo è un possibilità.
Sonnolenza persistente
I pazienti con livelli anormali di sonnolenza che assumono NUVIGIL devono essere informati che il loro livello di veglia potrebbe non tornare alla normalità. I pazienti con sonnolenza eccessiva, compresi quelli che assumono NUVIGIL, devono essere frequentemente rivalutati per loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliato di evitare la guida o qualsiasi altro potenzialmente pericoloso attività. I medici prescrittori dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che i pazienti non possono riconoscere sonnolenza o sonnolenza fino a quando non vengono interrogati direttamente sulla sonnolenza o sulla sonnolenza durante attività specifiche.
Sintomi psichiatrici
Sono state riportate esperienze avverse psichiatriche in pazienti trattati con modafinil. Modafinil e armodafinil (NUVIGIL) sono strettamente correlati. Pertanto, si prevede che l'incidenza e il tipo di sintomi psichiatrici associati all'armodafinil siano simili all'incidenza e al tipo di questi eventi con modafinil.
Gli eventi avversi post-marketing associati all'uso di modafinil hanno incluso mania, delusioni, allucinazioni, ideazione suicidaria e aggressività, alcune delle quali hanno portato al ricovero in ospedale. Molti, ma non tutti, i pazienti avevano una precedente storia psichiatrica. Un volontario maschio sano ha sviluppato idee di riferimento, deliri paranoici e allucinazioni uditive in associazione con dosi giornaliere multiple di modafinil da 600 mg e privazione del sonno. Non ci sono prove di psicosi 36 ore dopo l'interruzione del farmaco.
Nello studio controllato del database NUVIGIL, l'ansia, l'agitazione, il nervosismo e l'irritabilità sono stati i motivi per l'interruzione del trattamento più spesso nei pazienti trattati con NUVIGIL rispetto al placebo (NUVIGIL 1,2% e placebo 0.3%). Negli studi controllati su NUVIGIL, la depressione è stata anche una delle ragioni per l'interruzione del trattamento più spesso nei pazienti trattati con NUVIGIL rispetto al placebo (NUVIGIL 0,6% e placebo 0,2%). Negli studi clinici sono stati osservati due casi di ideazione suicidaria. Si deve usare cautela quando NUVIGIL viene somministrato a pazienti con una storia di psicosi, depressione o mania. Se i sintomi psichiatrici si sviluppano in associazione con la somministrazione di NUVIGIL, considerare la sospensione di NUVIGIL.
superiore
PRECAUZIONI
Diagnosi dei disturbi del sonno
NUVIGIL deve essere usato solo in pazienti che hanno avuto una valutazione completa della loro sonnolenza eccessiva e nei quali a la diagnosi di narcolessia, OSAHS e / o SWSD è stata fatta in accordo con i criteri diagnostici ICSD o DSM (Vedi Test clinici). Tale valutazione di solito consiste in una storia completa e in un esame fisico, e può essere integrata con test in laboratorio. Alcuni pazienti possono presentare più di un disturbo del sonno che contribuisce alla loro eccessiva sonnolenza (ad es. OSAHS e SWSD coincidenti nello stesso paziente).
Uso CPAP in pazienti con OSAHS
In OSAHS, NUVIGIL è indicato in aggiunta ai trattamenti standard per l'ostruzione sottostante. Se la pressione delle vie aeree positiva continua (CPAP) è il trattamento di scelta per un paziente, uno sforzo massimo per trattare con CPAP per un periodo di tempo adeguato dovrebbe essere fatto prima di iniziare NUVIGIL. Se NUVIGIL viene utilizzato in aggiunta a CPAP, è necessario incoraggiare e valutare periodicamente la conformità CPAP. C'è stata una leggera tendenza nel tempo a ridurre l'uso di CPAP (riduzione media di 18 minuti per i pazienti trattati con NUVIGIL e una riduzione di 6 minuti per i pazienti trattati con placebo da un uso basale medio di 6,9 ore a notte) in NUVIGIL prove.
Generale
Sebbene NUVIGIL non abbia dimostrato di produrre alterazioni funzionali, qualsiasi farmaco che influisce sul sistema nervoso centrale può alterare il giudizio, il pensiero o le capacità motorie. I pazienti devono essere avvertiti di utilizzare un'automobile o altri macchinari pericolosi fino a quando non lo sono ragionevolmente certo che la terapia NUVIGIL non influirà negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tale attività.
Sistema cardiovascolare
NUVIGIL non è stato valutato o utilizzato in misura apprezzabile in pazienti con una storia recente di infarto del miocardio o angina instabile e tali pazienti devono essere trattati con cautela.
Negli studi clinici su PROVIGIL, segni e sintomi inclusi dolore toracico, palpitazioni, dispnea e ischemia transitoria Sono state osservate variazioni dell'onda T su ECG in tre soggetti in associazione con prolasso della valvola mitrale o ventricolare sinistro ipertrofia. Si raccomanda di non utilizzare le compresse di NUVIGIL in pazienti con anamnesi di ipertrofia ventricolare sinistra o dentro pazienti con prolasso valvolare mitralico che hanno manifestato la sindrome da prolasso valvolare mitralico in precedenza in trattamento con SNC stimolanti. I segni della sindrome da prolasso della valvola mitrale includono ma non sono limitati a cambiamenti ischemici dell'ECG, dolore toracico o aritmia. Se si verifica una nuova insorgenza di uno di questi sintomi, considerare la valutazione cardiaca.
Il monitoraggio della pressione arteriosa in studi controllati a breve termine (¤3 mesi) ha mostrato solo piccoli aumenti medi del sistolico medio e pressione arteriosa diastolica nei pazienti in trattamento con NUVIGIL rispetto al placebo (da 1,2 a 4,3 mmHg nei vari esperimenti gruppi). C'era anche una percentuale leggermente maggiore di pazienti che assumevano NUVIGIL che richiedevano un nuovo o maggiore uso di farmaci antiipertensivi (2,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,8%). Un aumento del monitoraggio della pressione arteriosa può essere appropriato nei pazienti trattati con NUVIGIL.
Pazienti che usano contraccettivi steroidei
L'efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta se usato con NUVIGIL e per un mese dopo l'interruzione della terapia (Vedi Precauzioni, Interazioni farmacologiche). Metodi contraccettivi alternativi o concomitanti sono raccomandati per i pazienti trattati con NUVIGIL e per un mese dopo l'interruzione del trattamento con NUVIGIL.
Pazienti che usano ciclosporina
I livelli ematici di ciclosporina possono essere ridotti se usati con NUVIGIL (Vedi Precauzioni, Interazioni farmacologiche). Il monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina in circolazione e l'adeguato dosaggio della ciclosporina devono essere presi in considerazione quando questi farmaci vengono usati in concomitanza.
Pazienti con grave compromissione epatica
In pazienti con grave compromissione epatica, con o senza cirrosi (Vedi Farmacologia clinica), NUVIGIL deve essere somministrato a dose ridotta (Vedi Dosaggio e amministrazione).
Pazienti con grave insufficienza renale
Vi sono informazioni inadeguate per determinare la sicurezza e l'efficacia del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave (Per la farmacocinetica nell'insufficienza renale, vedere Farmacologia clinica).
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, l'eliminazione dell'armodafinil e dei suoi metaboliti può essere ridotta a causa dell'invecchiamento. Pertanto, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di dosi più basse in questa popolazione (Vedi Farmacologia clinica e Dosaggio e amministrazione).
Informazioni per i pazienti
Si consiglia ai medici di discutere i seguenti problemi con i pazienti per i quali prescrivono NUVIGIL.
NUVIGIL è indicato per pazienti con livelli anormali di sonnolenza. NUVIGIL ha dimostrato di migliorare, ma non eliminare, questa anormale tendenza ad addormentarsi. Pertanto, i pazienti non devono alterare il loro comportamento precedente in relazione ad attività potenzialmente pericolose (ad esempio guidare, utilizzare macchinari) o altro attività che richiedono livelli adeguati di veglia, fino a quando e se non si è dimostrato che il trattamento con NUVIGIL produce livelli di veglia che consentono tale attività. I pazienti devono essere informati che NUVIGIL non è un sostituto del sonno.
I pazienti devono essere informati del fatto che potrebbe essere fondamentale continuare a prendere i trattamenti precedentemente prescritti (ad esempio, i pazienti con OSAHS che ricevono CPAP dovrebbero continuare a farlo).
I pazienti devono essere informati della disponibilità di un foglio illustrativo per i pazienti e devono essere istruiti a leggere il foglio prima di prendere NUVIGIL. Vedere le informazioni sul paziente alla fine di questa etichettatura per il testo del foglio illustrativo fornito ai pazienti.
I pazienti devono essere avvisati di contattare il proprio medico in caso di eruzione cutanea, depressione, ansia o segni di psicosi o mania.
Gravidanza
I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico in caso di gravidanza o se intendono rimanere incinta durante la terapia. I pazienti devono essere avvertiti riguardo al potenziale aumento del rischio di gravidanza durante l'uso di contraccettivi steroidei (incluso deposito o impiantabile contraccettivi) con NUVIGIL e per un mese dopo l'interruzione della terapia (Vedi Cancerogenesi, Mutagenesi, Compromissione della fertilità e Gravidanza).
Assistenza infermieristica
I pazienti devono essere informati di informare il proprio medico se stanno allattando un bambino.
Farmaco Concomitante
I pazienti devono essere informati di informare il proprio medico se stanno assumendo o stanno pianificando di assumerne uno farmaci da prescrizione o da banco, a causa del potenziale di interazioni tra NUVIGIL e altre droghe.
alcool
I pazienti devono essere informati che l'uso di NUVIGIL in associazione con alcool non è stato studiato. I pazienti devono essere informati che è prudente evitare l'alcool durante l'assunzione di NUVIGIL.
Reazioni allergiche
I pazienti devono essere avvisati di interrompere l'assunzione di NUVIGIL e di informare il proprio medico se sviluppano un'eruzione cutanea, orticaria, piaghe, vesciche, desquamazione della pelle, difficoltà a deglutire o respirare o allergie correlate fenomeno.
Interazioni farmacologiche
Potenziali interazioni con farmaci che inibiscono, inducono o sono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 e da altri enzimi epatici
A causa del parziale coinvolgimento degli enzimi CYP3A nell'eliminazione metabolica dell'armodafinil, la co-somministrazione di potenti induttori del CYP3A4 / 5 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o inibitori del CYP3A4 / 5 (ad es. ketoconazolo, eritromicina) possono alterare i livelli plasmatici di armodafinil.
Il potenziale di NUVIGIL per alterare il metabolismo di altri farmaci attraverso l'induzione o l'inibizione di enzimi
Farmaci metabolizzati dal CYP1A2: Dati in vitro hanno dimostrato che l'armodafinil mostra una debole risposta induttiva per CYP1A2 e possibilmente CYP3A le attività in modo correlato alla concentrazione e hanno dimostrato che l'attività del CYP2C19 è inibita in modo reversibile da armodafinil. Tuttavia, l'effetto sull'attività del CYP1A2 non è stato osservato clinicamente in uno studio di interazione condotto con caffeina (Vedi Farmacologia clinica, Farmacocinetica, interazioni farmaco-farmaco).
Farmaci metabolizzati dal CYP3A4 / 5 (ad es. Ciclosporina, etinilestradiolo, midazolam e triazolam): La somministrazione cronica di NUVIGIL ha determinato una moderata induzione dell'attività del CYP3A. Quindi, l'efficacia dei farmaci che sono substrati per gli enzimi del CYP3A (ad es. Ciclosporina, etinil estradiolo, midazolam e triazolam) possono essere ridotti dopo l'inizio del trattamento concomitante con Nuvigil. Una riduzione del 32% dell'esposizione sistemica di midazolam orale è stata osservata in caso di somministrazione concomitante di armodafinil con midazolam. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (Vedi Farmacologia clinica, Farmacocinetica, interazioni farmaco-farmaco). Tali effetti (concentrazioni ridotte) sono stati osservati anche in caso di somministrazione concomitante di modafinil con ciclosporina, etinilestradiolo e triazolam.
Farmaci metabolizzati dal CYP2C19 (ad es. Omeprazolo, diazepam, fenitoina e propranololo): La somministrazione di NUVIGIL ha comportato una moderata inibizione dell'attività del CYP2C19. Pertanto, può essere richiesta una riduzione del dosaggio per alcuni farmaci che sono substrati per il CYP2C19 (ad es. Fenitoina, diazepam e propranololo, omeprazolo e clomipramina) se usati in concomitanza con NUVIGIL. Un aumento del 40% dell'esposizione è stato osservato con la somministrazione concomitante di armodafinil con omeprazolo. (Vedere Farmacologia clinica, Farmacocinetica, interazioni farmaco-farmaco).
Interazioni con il SNC Active Drugs
Non sono disponibili dati specifici sul potenziale di interazione farmaco-farmaco armodafinil con farmaci attivi sul SNC. Tuttavia, le seguenti informazioni di interazione farmaco-farmaco disponibili su modafinil devono essere applicabili ad armodafinil (Vedi Descrizione e Farmacologia clinica).
La somministrazione concomitante di modafinil con metilfenidato o dextroamphetamine non ha prodotto alterazioni significative sul profilo farmacocinetico di modafinil o di entrambi gli stimolanti, anche se l'assorbimento di modafinil è stato ritardato di circa uno ora.
Concomitante modafinil o clomipramina non ha alterato il profilo PK di nessuno dei due farmaci; tuttavia, un paziente con aumento dei livelli di clomipramina e del suo metabolita attivo desmetilclomipramina è stato riportato in un paziente con narcolessia durante il trattamento con modafinil.
Non sono disponibili dati specifici sul potenziale di interazione farmaco-farmaco armodafinil o modafinil con inibitori della monoamina ossidasi (MAO). Pertanto, si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di inibitori MAO e NUVIGIL.
Interazioni con altri farmaci
Non sono disponibili dati specifici sul potenziale di interazione farmaco-farmaco con armodafinil per altri farmaci. Tuttavia, le seguenti informazioni di interazione farmaco-farmaco disponibili su modafinil devono essere applicabili all'armodafinil.
warfarin - La somministrazione concomitante di modafinil con warfarin non ha prodotto cambiamenti significativi nei profili farmacocinetici di R- e S-warfarin. Tuttavia, poiché in questo studio è stata testata solo una singola dose di warfarin, non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica. Pertanto, è necessario prendere in considerazione un monitoraggio più frequente dei tempi di protrombina / INR ogni volta che NUVIGIL viene somministrato contemporaneamente a warfarin.
Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità
cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con il solo armodafinil. Sono stati condotti studi di carcinogenicità in cui modafinil è stato somministrato nella dieta ai topi per 78 settimane e ai ratti per 104 settimane a dosi di 6, 30 e 60 mg / kg / giorno. La dose più alta studiata rappresenta 1,5 (topo) o 3 (ratto) volte maggiore della dose giornaliera raccomandata nell'uomo adulto di modafinil (200 mg) su base mg / m2. In questi studi non sono emerse prove di tumorigenesi associate alla somministrazione di modafinil. Tuttavia, poiché lo studio del topo ha utilizzato una dose elevata inadeguata che non era rappresentativa di una dose massima tollerata, è stato condotto un successivo studio di cancerogenicità nel Tg. Topo transgenico AC Dosi valutate nella Tg. I saggi di AC erano 125, 250 e 500 mg / kg / die, somministrati per via cutanea. Non ci sono prove di tumorigenicità associate alla somministrazione di modafinil; tuttavia, questo modello cutaneo potrebbe non valutare adeguatamente il potenziale cancerogeno di un farmaco somministrato per via orale.
mutagenesi
Armodafinil è stato valutato in un test di mutazione inversa batterica in vitro e in un test di aberrazione cromosomica dei mammiferi in vitro nei linfociti umani. Armodafinil è risultato negativo in questi saggi, sia in assenza che in presenza di attivazione metabolica.
Modafinil non ha dimostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico in una serie di test in vitro (ovvero test di mutazione batterica inversa, test di linfoma del topo tk, aberrazione cromosomica test nei linfociti umani, test di trasformazione delle cellule in cellule di embrioni di topo BALB / 3T3) test in assenza o presenza di attivazione metabolica o in vivo (micronucleo del midollo osseo di topo) saggi. Modafinil è stato anche negativo nel test di sintesi del DNA non programmato negli epatociti di ratto.
Compromissione della fertilità
Uno studio di fertilità e sviluppo embrionale precoce (fino all'impianto) non è stato condotto con il solo armodafinil.
Somministrazione orale di modafinil (dosi fino a 480 mg / kg / die) a ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e il proseguimento nelle femmine fino al 7 ° giorno di gestazione ha prodotto un aumento del tempo di accoppiamento al massimo dose; non sono stati osservati effetti su altri parametri di fertilità o riproduzione. La dose senza effetto di 240 mg / kg / die è stata associata ad un'esposizione di modafinil (AUC) plasmatica approssimativamente uguale a quella nell'uomo alla dose raccomandata di 200 mg.
Gravidanza
Categoria di gravidanza C.
Negli studi condotti su ratti (armodafinil, modafinil) e conigli (modafinil), è stata osservata tossicità per lo sviluppo ad esposizioni clinicamente rilevanti.
La somministrazione orale di armodafinil (60, 200 o 600 mg / kg / die) a ratti gravidi durante il periodo di organogenesi ha determinato un aumento incidenza di variazioni viscerali e scheletriche fetali alla dose intermedia o maggiore e diminuzione dei pesi corporei fetali al massimo dose. La dose priva di effetti per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale nel ratto è stata associata ad un armodafinil plasmatico esposizione (AUC) circa 0,03 volte l'AUC nell'uomo alla dose giornaliera massima raccomandata di 250 mg.
Modafinil (50, 100 o 200 mg / kg / die) somministrato per via orale a ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi causato, in assenza di tossicità materna, aumento dei riassorbimenti e aumento dell'incidenza delle variazioni viscerali e scheletriche nella prole al massimo dose. La dose più alta di non effetto per la tossicità dello sviluppo embrio-fetale nel ratto era associata a un plasma esposizione a modafinil circa 0,5 volte l'AUC nell'uomo alla dose giornaliera raccomandata (RHD) di 200 mg Tuttavia, in uno studio successivo fino a 480 mg / kg / die (esposizione plasmatica di modafinil circa 2 volte l'AUC nell'uomo con RHD) non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale.
Modafinil somministrato per via orale a conigli in gravidanza per tutto il periodo di organogenesi a dosi fino a 100 mg / kg / die (AUC plasmatica di modafinil approssimativamente uguale all'AUC nell'uomo con RHD) non ha avuto effetti sull'embrio-fetale sviluppo; tuttavia, le dosi utilizzate erano troppo basse per valutare adeguatamente gli effetti del modafinil sullo sviluppo embrio-fetale. In un successivo studio di tossicità sullo sviluppo che ha valutato dosi di 45, 90 e 180 mg / kg / die in gravidanza i conigli, l'incidenza di alterazioni strutturali fetali e la morte embrio-fetale sono aumentate al massimo dose. La massima dose senza effetto per la tossicità per lo sviluppo è stata associata ad una AUC plasmatica di modafinil approssimativamente uguale alla AUC nell'uomo nella RHD.
La somministrazione di Modafinil nei ratti durante la gestazione e l'allattamento a dosi orali fino a 200 mg / kg / die ha determinato una riduzione vitalità della prole a dosi superiori a 20 mg / kg / die (AUC plasmatica di modafinil circa 0,1 volte l'AUC nell'uomo al RHD). Non sono stati osservati effetti sui parametri di sviluppo post-natale e neurocomportamentali nella prole sopravvissuta.
Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'armodafinil o sul modafinil in donne in gravidanza. Sono stati segnalati due casi di ritardo della crescita intrauterina e un caso di aborto spontaneo in associazione con armodafinil e modafinil. Sebbene la farmacologia dell'armodafinil non sia identica a quella delle ammine simpaticomimetiche, condivide alcune proprietà farmacologiche con questa classe. Alcuni di questi farmaci sono stati associati a ritardo della crescita intrauterina e aborti spontanei. Non è noto se i casi riportati con armodafinil siano correlati alla droga.
Armodafinil o modafinil devono essere usati durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Lavoro e consegna
L'effetto dell'armodafinil sul travaglio e sul parto negli esseri umani non è stato studiato sistematicamente.
Madri che allattano
Non è noto se l'armodafinil oi suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando le compresse di NUVIGIL vengono somministrate a una donna che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di armodafinil in soggetti di età inferiore ai 17 anni non sono state stabilite. Sono state osservate gravi eruzioni cutanee in pazienti pediatrici trattati con modafinil
Uso geiratrico
La sicurezza e l'efficacia nei soggetti di età superiore ai 65 anni non sono state stabilite.
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Reazioni avverse
Armodafinil è stato valutato per la sicurezza in oltre 1100 pazienti con sonnolenza eccessiva associata a disturbi primari del sonno e della veglia. Negli studi clinici, NUVIGIL è risultato generalmente ben tollerato e la maggior parte delle esperienze avverse sono state da lievi a moderate.
Negli studi clinici controllati verso placebo, gli eventi avversi più comunemente osservati (â ‰ ¥ 5%) associati all'uso di NUVIGIL che si verificano più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati mal di testa, nausea, vertigini e insonnia. Il profilo degli eventi avversi è stato simile in tutti gli studi.
Negli studi clinici controllati con placebo, 44 dei 645 pazienti (7%) che hanno ricevuto NUVIGIL hanno interrotto a causa di un'esperienza avversa rispetto a 16 dei 445 (4%) dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Il motivo più frequente di sospensione è stato il mal di testa (1%).
Incidenza in studi controllati
La tabella seguente (Tabella 3) presenta le esperienze avverse che si sono verificate con un tasso dell'1% o più ed erano più frequente nei pazienti trattati con NUVIGIL rispetto ai pazienti del gruppo placebo negli studi clinici controllati con placebo.
Il medico prescrittore deve essere consapevole che le cifre fornite di seguito non possono essere utilizzate per prevedere la frequenza delle esperienze avverse nel corso della normale pratica medica, in cui le caratteristiche del paziente e altri fattori possono differire da quelli che si verificano durante la clinica studi. Allo stesso modo, le frequenze citate non possono essere confrontate direttamente con i dati ottenuti da altre indagini cliniche che coinvolgono diversi trattamenti, usi o ricercatori. La revisione di queste frequenze, tuttavia, fornisce ai medici prescrittori una base per stimare il contributo relativo di fattori farmacologici e non farmacologici all'incidenza di eventi avversi nella popolazione studiata.
| Classe organo di sistema Termine preferito di MedDRA |
Nuvigil (Percentuale, N = 645) |
Placebo (Percentuale, N = 445) |
ª Quattro studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, su SWSD, OSAHS e narcolessia; l'incidenza è arrotondata alla percentuale intera più vicina. Sono inclusi solo quegli eventi per i quali l'incidenza di Nuvigil è maggiore di quella del placebo. | ||
| Disturbi cardiaci | ||
| palpitazioni | 2 | 1 |
| Disordini gastrointestinali | ||
| Nausea | 7 | 3 |
| Diarrea | 4 | 2 |
| Bocca asciutta | 4 | 1 |
| Dispepsia | 2 | 0 |
| Dolore addominale Tomaia | 2 | 1 |
| Stipsi | 1 | 0 |
| vomito | 1 | 0 |
| Sgabelli sciolti | 1 | 0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Fatica | 2 | 1 |
| Sete | 1 | 0 |
| Malattia simil-influenzale | 1 | 0 |
| Dolore | 1 | 0 |
| piressia | 1 | 0 |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Allergia stagionale | 1 | 0 |
| indagini | ||
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | 1 | 0 |
| Frequenza cardiaca aumentata | 1 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Anoressia | 1 | 0 |
| Diminuzione dell'appetito | 1 | 0 |
| Disturbi del sistema nervoso | ||
| Mal di testa | 17 | 9 |
| Vertigini | 5 | 2 |
| Disturbo dell'attenzione | 1 | 0 |
| Tremore | 1 | 0 |
| Emicrania | 1 | 0 |
| Paraesthia | 1 | 0 |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Insonnia | 5 | 1 |
| Ansia | 4 | 1 |
| Depressione | 2 | 0 |
| Agitazione | 1 | 0 |
| Nervosismo | 1 | 0 |
| Umore depresso | 1 | 0 |
| Patologie renali e urinarie | ||
| poliuria | 1 | 0 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Dispnea | 1 | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Eruzione cutanea | 2 | 0 |
| Dermatite da contatto | 1 | 0 |
| iperidrosi | 1 | 0 |
Dipendenza dalla dose di eventi avversi
Negli studi clinici controllati con placebo che hanno confrontato dosi di 150 mg / die e 250 mg / die di Nuvigil e placebo, gli unici eventi avversi che sembravano essere correlati alla dose erano mal di testa, eruzione cutanea, depressione, secchezza delle fauci, insonnia e nausea.
ª Quattro studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, su SWSD, OSAHS e narcolessia. | ||||
| Classe organo di sistema Termine preferito di MedDRA |
Nuvigil 250 mg (Per cento, N = 198) |
Nuvigil 150 mg (Per cento, N = 447) |
Nuvigil Combinato (Per cento, N = 645) |
Placebo (Per cento, N = 445) |
|---|---|---|---|---|
| Disordini gastrointestinali | ||||
| Nausea | 9 | 6 | 7 | 3 |
| Bocca asciutta | 7 | 2 | 4 | <1 |
| Disturbi del sistema nervoso | ||||
| Mal di testa | 23 | 14 | 17 | 9 |
| Disturbi psichiatrici | ||||
| Insonnia | 6 | 4 | 5 | 1 |
| Depressione | 3 | 1 | 2 | <1 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Eruzione cutanea | 4 | 1 | 2 | <1 |
Cambiamenti vitali
Ci sono stati piccoli, ma consistenti, aumenti dei valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica media negli studi controllati (Vedi Precauzioni). Vi è stato un piccolo, ma costante, aumento medio della frequenza del polso rispetto al placebo negli studi controllati. Questo aumento variava da 0,9 a 3,5 BPM.
Modifiche di laboratorio
I parametri di chimica clinica, ematologia e analisi delle urine sono stati monitorati negli studi. I livelli plasmatici medi di gamma glutamiltransferasi (GGT) e fosfatasi alcalina (AP) sono risultati più alti dopo la somministrazione di NUVIGIL, ma non con placebo. Pochi soggetti, tuttavia, presentavano elevazioni GGT o AP al di fuori della gamma normale. Nessuna differenza era evidente in alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, proteine totali, albumina, o bilirubina totale, sebbene ci fossero rari casi di aumenti isolati di AST e / o ALT. Un singolo caso di lieve pancitopenia è stato osservato dopo 35 giorni di trattamento e risolto con l'interruzione del farmaco. Negli studi clinici è stata osservata una piccola riduzione media rispetto al basale dell'acido urico sierico rispetto al placebo. Il significato clinico di questo risultato non è noto.
Modifiche ECG
Nessun modello di anomalie dell'ECG potrebbe essere attribuito alla somministrazione di NUVIGIL negli studi clinici controllati con placebo.
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Abuso e dipendenza da droghe
Classe di sostanza controllata
Armodafinil (NUVIGIL) è una sostanza controllata dalla Tabella IV.
Abuso potenziale e dipendenza
Sebbene il potenziale di abuso di armodafinil non sia stato studiato in modo specifico, è probabile che il suo potenziale di abuso sia simile a quello del modafinil (PROVIGIL). Nell'uomo, il modafinil produce effetti psicoattivi ed euforici, alterazioni dell'umore, della percezione, del pensiero e dei sentimenti tipici di altri stimolanti del SNC. In studi di legame in vitro, modafinil si lega al sito di ricaptazione della dopamina e provoca un aumento della dopamina extracellulare, ma nessun aumento del rilascio di dopamina. Modafinil si sta rafforzando, come dimostra la sua auto-somministrazione in scimmie precedentemente addestrate per auto-somministrare cocaina. In alcuni studi, il modafinil è stato anche parzialmente discriminato come stimolante. I medici devono seguire da vicino i pazienti, in particolare quelli con una storia di abuso di droghe e / o stimolanti (ad es. Metilfenidato, anfetamina o cocaina). I pazienti devono essere osservati per segni di uso improprio o abuso (ad esempio, aumento delle dosi o comportamento alla ricerca di farmaci).
Il potenziale di abuso di modafinil (200, 400 e 800 mg) è stato valutato rispetto al metilfenidato (45 e 90 mg) in uno studio di ricovero in soggetti con esperienza con droghe d'abuso. I risultati di questo studio clinico hanno dimostrato che Modafinil ha prodotto effetti e sentimenti psicoattivi ed euforici coerenti con altri stimolanti programmati del SNC (metilfenidato).
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Overdose
Esperienza umana
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici su NUVIGIL. I sintomi del sovradosaggio di NUVIGIL sono probabilmente simili a quelli del modafinil. Il sovradosaggio negli studi clinici su modafinil comprendeva eccitazione o agitazione, insonnia e aumenti lievi o moderati dei parametri emodinamici. Dall'esperienza post-marketing con modafinil, non sono stati segnalati casi di sovradosaggio fatale con solo modafinil (dosi fino a 12 grammi). Sovradosaggi che coinvolgono più farmaci, incluso modafinil, hanno portato a esiti fatali. Sono stati inclusi i sintomi che spesso accompagnano il sovradosaggio di modafinil, da solo o in combinazione con altri farmaci; insonnia; sintomi del sistema nervoso centrale come irrequietezza, disorientamento, confusione, eccitazione e allucinazioni; alterazioni digestive come nausea e diarrea; e cambiamenti cardiovascolari come tachicardia, bradicardia, ipertensione e dolore toracico.
Gestione del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per gli effetti tossici di un sovradosaggio di NUVIGIL. Tali overdose devono essere gestite con cure principalmente di supporto, incluso il monitoraggio cardiovascolare. Se non ci sono controindicazioni, è necessario prendere in considerazione l'emesi indotta o la lavanda gastrica. Non ci sono dati che suggeriscano l'utilità della dialisi o dell'acidificazione urinaria o alcalinizzazione nel migliorare l'eliminazione del farmaco. Il medico dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di contattare un centro antiveleni per un consiglio nel trattamento di qualsiasi sovradosaggio.
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Dosaggio e amministrazione
Sindrome da apnea ostruttiva del sonno / ipopnea (OSAHS) e narcolessia
La dose raccomandata di NUVIGIL per i pazienti con OSAHS o narcolessia è di 150 mg o 250 mg somministrati in dose singola al mattino. Nei pazienti con OSAHS, dosi fino a 250 mg / die, somministrate in dose singola, sono state ben tollerate, ma lì non è una prova coerente che questa dose conferisca un beneficio aggiuntivo oltre a quello della dose di 150 mg / die (Vedi Farmacologia clinica e Test clinici).
Disturbo del sonno da lavoro a turni (SWSD)
La dose raccomandata di NUVIGIL per i pazienti con SWSD è di 150 mg somministrati quotidianamente circa 1 ora prima dell'inizio del turno di lavoro.
L'adeguamento del dosaggio deve essere preso in considerazione per i farmaci concomitanti che sono substrati del CYP3A4 / 5, come contraccettivi steroidei, triazolam e ciclosporina (vedere PRECAUZIONI, Interazioni farmacologiche).
I farmaci che sono in gran parte eliminati tramite il metabolismo del CYP2C19, come diazepam, propranololo e fenitoina possono avere eliminazione prolungata in caso di somministrazione concomitante con NUVIGIL e può richiedere una riduzione del dosaggio e il monitoraggio della tossicità (Vedere Precauzioni, Interazioni farmacologiche).
Nei pazienti con grave compromissione epatica, NUVIGIL deve essere somministrato a dose ridotta (Vedi Farmacologia clinica e Precauzioni).
Vi sono informazioni inadeguate per determinare la sicurezza e l'efficacia del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave (Vedi Farmacologia clinica e Precauzioni).
Nei pazienti anziani, l'eliminazione dell'armodafinil e dei suoi metaboliti può essere ridotta a causa dell'invecchiamento. Pertanto, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di dosi più basse in questa popolazione (Vedi Farmacologia clinica e Precauzioni).
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Come fornito / Conservazione e gestione
Nuvigil® (armodafinil) Compresse [C-IV]
50 mg: ogni compressa rotonda, di colore da bianco a biancastro è impressa con 
da un lato e "205" dall'altro.
NDC 63459-205-60 - Bottiglie da 60
150 mg: ogni compressa ovale da bianca a biancastra è incisa con da un lato e "215" dall'altro.
NDC 63459-215-60 - Bottiglie da 60
250 mg: ogni compressa ovale da bianca a biancastra è incisa con da un lato e "225" dall'altro.
NDC 63459-225-60 - Bottiglie da 60
Conservare a 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Prodotto per:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
ultimo aggiornamento 02/2010
Foglio informativo per il paziente Nuvigil (in inglese semplice)
Informazioni dettagliate su Segni, sintomi, cause, trattamenti dei disturbi del sonno
Le informazioni contenute in questa monografia non intendono coprire tutti i possibili usi, indicazioni, precauzioni, interazioni farmacologiche o effetti avversi. Questa informazione è generalizzata e non è intesa come consulenza medica specifica. Se ha domande sui medicinali che sta assumendo o desidera maggiori informazioni, consultare il medico, il farmacista o l'infermiere.
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