Rischio di litio e suicidio nel disturbo bipolare
I ricercatori concludono che il mantenimento del litio fornisce un effetto protettivo prolungato contro il suicidio comportamento nei disturbi maniaco-depressivi, un beneficio che non è stato dimostrato con nessun altro medico trattamento.
La diagnosi e il trattamento tempestivi della depressione possono ridurre il rischio di suicidio? Gli studi sugli effetti del trattamento sulla mortalità nei principali disturbi dell'umore rimangono rari e sono ampiamente considerati difficili da eseguire eticamente. Nonostante le strette associazioni di suicidio con i principali disturbi affettivi e la comorbilità correlata, l'evidenza disponibile è inconcludente per quanto riguarda la riduzione prolungata del rischio di suicidio da parte della maggior parte dei trattamenti che alterano l'umore, tra cui antidepressivi. Studi progettati per valutare i benefici clinici dei trattamenti stabilizzanti dell'umore nei disturbi bipolari, tuttavia, fornire confronti di tassi di suicidio con e senza trattamento o con trattamento diverso condizioni. Questo corpo di ricerca emergente fornisce prove coerenti di tassi ridotti di suicidi e tentativi durante il trattamento a lungo termine con litio. Questo effetto potrebbe non generalizzare alle alternative proposte, in particolare carbamazepina. I nostri recenti studi collaborativi internazionali hanno trovato prove convincenti per una riduzione prolungata dei rischi suicidi durante il trattamento con litio e aumenti netti subito dopo la sua interruzione, il tutto in stretta associazione con la depressione recidive. La depressione è stata notevolmente ridotta e i tentativi di suicidio sono stati meno frequenti, quando il litio è stato sospeso gradualmente. Questi risultati indicano che sono fattibili studi sugli effetti del trattamento a lungo termine sul rischio di suicidio che una diagnosi e un trattamento più tempestivi per tutte le forme di depressione maggiore, ma in particolare per la depressione bipolare, dovrebbero ulteriormente ridurre il rischio di suicidio.
INTRODUZIONE
Il rischio di mortalità prematura aumenta significativamente nei disturbi maniaco-depressivi bipolari. (1-12) Il rischio mortale deriva da percentuali molto elevate di suicidio in tutto i principali disturbi affettivi, che sono altrettanto grandi nella malattia bipolare che nella depressione maggiore ricorrente. (1, 2, 13-16) Una revisione di 30 studi di bipolare i pazienti con disordine hanno scoperto che il 19% dei decessi (range negli studi dal 6% al 60%) erano dovuti al suicidio. (2) I tassi possono essere più bassi nei pazienti mai ospedalizzati, tuttavia. (6, 11, 12) Oltre al suicidio, la mortalità è probabilmente aumentata anche a causa di comorbidità, disturbi legati allo stress, patologie mediche, tra cui cardiovascolari e malattie polmonari. (3-5, 7, 10) Alti tassi di disturbi da uso di sostanze comorbide contribuiscono ulteriormente sia alla mortalità medica che a rischio di suicidio (11, 17), in particolare nei giovani (18), in cui la violenza e il suicidio sono le principali cause di morte (11, 12, 19)
Il suicidio è fortemente associato alla depressione concomitante in tutte le forme dei principali disturbi affettivi principali. (2, 9, 20, 21) Il rischio morboso a vita per la depressione maggiore può essere come alto come il 10% e la prevalenza nel corso della vita dei disturbi bipolari supera probabilmente il 2% della popolazione generale se i casi di sindrome bipolare di tipo II (depressione con ipomania) sono incluso. (2, 22, 23) Sorprendentemente, tuttavia, solo una minoranza di persone colpite da queste persone altamente prevalenti, spesso letali, ma di solito i principali disturbi affettivi trattabili ricevono una diagnosi e un trattamento adeguati, e spesso solo dopo anni di ritardo o parziale trattamento. (8, 9, 22, 24-28) Nonostante i gravi effetti clinici, sociali ed economici del suicidio e la sua associazione molto comune con i disturbi dell'umore, studi specifici sugli effetti di i trattamenti che alterano l'umore sul rischio suicidario rimangono notevolmente rari e inadeguati a guidare la pratica clinica razionale o la sana politica di sanità pubblica (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
In considerazione dell'importanza clinica e della salute pubblica del suicidio nei disturbi maniaco-depressivi e della rarità di prove che dimostrano che i moderni trattamenti che alterano l'umore riducono i tassi di suicidio, è stata una ricerca emergente rivisto. Indica una riduzione significativa, prolungata e forse unica del comportamento suicidario durante il trattamento a lungo termine con sali di litio. Questi importanti effetti non sono stati dimostrati con altri trattamenti che alterano l'umore.
RICERCA TERAPEUTICA IN SUICIDIO
Nonostante un ampio uso clinico e uno studio intensivo di antidepressivi per quattro decenni, permangono prove che alterano specificamente il comportamento suicidario o riducono il rischio di suicidio a lungo termine magro e inconcludente. (9, 11, 17, 31-37) L'introduzione di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e altri moderni antidepressivi che sono molto meno tossici per acuta il sovradosaggio rispetto ai farmaci più vecchi sembra non essere stato associato a una diminuzione dei tassi di suicidio. (34, 38) Invece, la loro introduzione potrebbe essere stata associata a uno spostamento verso mezzi letali di autodistruzione. (39) Abbiamo trovato solo una segnalazione di un tasso di suicidio significativamente più basso nei pazienti depressi trattati con antidepressivi rispetto al placebo (0,65% vs 2,78% all'anno), con un tasso persino inferiore con un SSRI rispetto ad altri antidepressivi (0,50% vs 1,38% all'anno). (37) Tuttavia, i tassi di suicidio durante il trattamento con antidepressivi in quello lo studio era di gran lunga superiore al tasso di popolazione generale dallo 0,010% allo 0,015% all'anno, non corretto per le persone con disturbi dell'umore e altre malattie associate all'aumento del suicidio i tassi. (40)
La depressione bipolare rappresenta per la maggior parte o la maggior parte del tempo una persona affetta da disturbo bipolare (24) e può essere invalidante o fatale. (2, 7, 11, 12) Sorprendentemente, tuttavia, il trattamento di questa sindrome rimane molto meno studiata della depressione maggiore unipolare maniacale, agitata o psicotica. (24, 38, 41) In effetti, il bipolarismo è tipicamente un criterio per esclusione dagli studi sul trattamento antidepressivo, apparentemente per evitare rischi di passare da fasi depressive a fasi maniacali, agitate o psicotiche quando i pazienti non sono protetti con litio o un altro agente stabilizzante dell'umore. (38)
I motivi della rarità degli studi sugli effetti dei moderni trattamenti psichiatrici sui tassi di suicidio non sono del tutto chiari. La ricerca terapeutica sul suicidio è opportunamente limitata eticamente quando la fatalità è un potenziale risultato, e in particolare quando è richiesta l'interruzione del trattamento in corso in una ricerca protocollo. L'interruzione del trattamento è sempre più riconosciuta come seguita da un aumento almeno temporaneo e acuto della morbilità che può superare il rischio morboso associato a una malattia non trattata. Questo evidente fenomeno iatrogeno è stato associato all'interruzione del trattamento di mantenimento con litio (42-46), antidepressivi (47) e altri agenti psicotropi (44, 48) Anche la mortalità può aumentare dopo il trattamento la sospensione. (9, 11, 21, 22) Tali reazioni possono complicare la gestione clinica. Inoltre, possono anche confondere molti risultati di ricerca in quello che generalmente riportava "farmaco vs. i confronti con placebo "potrebbero non rappresentare contrasti diretti tra soggetti trattati e non trattati quando le condizioni del placebo rappresentano l'interruzione di un trattamento in corso.
Evitando tali rischi, la maggior parte degli studi sugli effetti del trattamento sul suicidio sono stati naturalistici o hanno esaminato il comportamento suicidario post-hoc come un risultato indesiderato di studi di trattamento controllati. Tali studi hanno dimostrato che il trattamento di mantenimento con litio è associato a un trattamento forte e possibilmente effetto unico e protettivo contro il comportamento suicidario nei principali disturbi affettivi e in particolare nel bipolare sindromi. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Inoltre, l'effetto protettivo del litio può estendersi in modo più ampio a tutte le cause di mortalità in questi disturbi, sebbene questa possibilità rimanga molto meno studiata. (2, 3, 5, 7)
TARIFFE SUICIDE ON E OFF LITIO
Abbiamo recentemente valutato tutti gli studi disponibili su litio e suicidio sin dall'emergere del trattamento di mantenimento del litio a lungo termine nei disturbi maniaco-depressivi nei primi anni '70. Gli studi sono stati identificati mediante ricerche bibliografiche informatizzate e riferimenti incrociati da pubblicazioni sull'argomento, nonché discutendo gli obiettivi del studiare con colleghi che hanno condotto ricerche sul trattamento al litio o che potrebbero aver avuto accesso a dati non pubblicati sui tassi di suicidio nel disturbo bipolare pazienti. Abbiamo cercato dati che consentano stime dei tassi di suicidi tentati o completati in pazienti bipolari o campioni misti di pazienti con gravi disturbi affettivi che includevano depressivi maniacali bipolari. I tassi di suicidio durante il trattamento con litio di mantenimento sono stati confrontati con i tassi dopo l'interruzione del litio o in simili campioni non trattati quando tali dati erano disponibili.
I tassi di suicidio durante il trattamento a lungo termine con litio sono stati determinati per ogni studio e, se disponibili, i tassi per i pazienti hanno sospeso dal litio o per pazienti comparabili non trattati con uno stabilizzatore dell'umore determinato. I tassi di suicidio durante il trattamento con litio non erano significativamente maggiori con un numero maggiore di soggetti o con un follow-up più lungo. Tuttavia, molti dei rapporti disponibili erano difettosi sotto uno o più aspetti. Limitazioni incluse: (1) una comune mancanza di controllo sui trattamenti diversi dal litio; (2) separazione incompleta mediante diagnosi o fornitura di tassi separati per tentativi di suicidio e completamenti in alcuni studi; (3) una mancanza di confronti tra periodi trattati e non trattati all'interno di soggetti o tra gruppi; (4) studio di meno di 50 soggetti / condizioni di trattamento nonostante la frequenza relativamente bassa di suicidio; (5) segnalazione incoerente o imprecisa del tempo a rischio (la quantità di tempo in cui il paziente era assente); e (6) selezione di pazienti con precedenti tentativi di suicidio che in alcuni studi potrebbero mostrare propensione all'aumento dei tassi di suicidio. Alcune di queste carenze sono state risolte contattando direttamente gli autori. Nonostante i loro limiti, riteniamo che i dati disponibili siano di qualità e importanza sufficienti per incoraggiare ulteriori valutazioni.
La tabella 1 riassume i dati disponibili riguardanti i tassi di suicidi e tentativi tra i pazienti maniaco-depressivi dentro o fuori il litio, sulla base di precedentemente riportate (6) e nuove meta-analisi non pubblicate. I risultati indicano una riduzione complessiva del rischio di quasi sette volte, da 1,78 a 0,26 tentativi di suicidio e suicidi per 100 pazienti-anno a rischio (o percentuale di persone / anno). In un'altra meta-analisi quantitativa più recente (L.T., non pubblicata, 1999), abbiamo valutato i tassi di mortalità attribuiti a suicidio negli stessi studi e in altri dati precedentemente non segnalati gentilmente forniti da International collaboratori. In quest'ultima analisi, sulla base dei risultati di 18 studi e di oltre 5.900 soggetti maniaco-depressivi, abbiamo trovato a analoga riduzione del rischio da un tasso di suicidi in media 1,83 ± 0,26 suicidi per 100 pazienti-anno in pazienti non trattato con litio (dopo l'interruzione o in gruppi paralleli senza litio) a 0,26 ± 0,11 suicidi per 100 pazienti-anno in pazienti con litio.
IMPLICAZIONI DEI RISULTATI
I risultati attuali derivati dalla letteratura di ricerca sul litio e il rischio di suicidio indicano una protezione sostanziale contro tentativi di suicidio e decessi durante trattamento al litio a lungo termine in pazienti con disturbi maniaco-depressivi bipolari o in gruppi misti di soggetti affetti da disturbo affettivo maggiore che includevano bipolare pazienti. Mentre questa evidenza è complessivamente forte e coerente, la relativa rarità del suicidio e la dimensione limitata di molti gli studi hanno richiesto il raggruppamento di dati per osservare effetti statisticamente significativi che non sono stati riscontrati in diversi individui studi. Campioni di grandi dimensioni e lunghi tempi a rischio, o la messa in comune dei dati tra gli studi, saranno probabilmente richiesti in studi futuri sugli effetti del trattamento sui tassi di suicidio.
È anche importante sottolineare che il rischio di suicidio osservato, aggregato e residuo durante il litio, sebbene molto più basso che senza trattamento al litio, è ancora grande e supera notevolmente la popolazione generale aliquote. Il tasso medio di suicidi durante il trattamento di mantenimento con litio, allo 0,26% all'anno (Tabella 1), è più di 20 volte superiore al tasso annuale generale di popolazione di circa dallo 0,010% allo 0,015%, che comprende anche i suicidi associati a malattie psichiatriche. (11, 40) La protezione evidentemente incompleta contro il suicidio associato con il trattamento al litio può riflettere limitazioni nell'efficacia del trattamento stesso e, molto probabilmente, potenziale non conformità al mantenimento a lungo termine terapia.
Poiché il comportamento suicidario è strettamente associato a stati misti depressivi o disforici concomitanti nei pazienti con disturbo bipolare (9, 11, 20), è probabile che il rischio residuo di suicidio sia associato a una protezione incompleta contro le recidive di depressione bipolare o umore misto stati. Il litio è stato tradizionalmente considerato in grado di fornire una migliore protezione contro la mania rispetto alla depressione bipolare. (27, 38) In un recente studio di oltre 300 soggetti bipolari I e II, abbiamo scoperto che la morbilità depressiva era ridotta da 0,85 a 0,41 episodi all'anno (un miglioramento del 52%) e che il malato era ridotto dal 24,3% al 10,6% (una riduzione del 56%) prima rispetto a durante il trattamento di mantenimento del litio. (23) I miglioramenti nella mania o nell'ipomania erano leggermente maggiori, al 70% per percentuali di episodi e 66% per percentuale di maniacali, con un miglioramento ancora maggiore dell'ipomania nei casi di tipo 11 (84% in meno di episodi e 80% in meno di tempo ipomaniacali). I tassi di suicidio corrispondenti sono diminuiti da 2,3 a 0,36 tentativi di suicidio per 100 anni-paziente (un miglioramento dell'85%) durante vs prima del trattamento di mantenimento con litio. (9, 20) I presenti risultati indicano un 85% di risparmio di suicidi e tentativi grezzi (da 1,78 a 0,26% all'anno; vedi tabella 1). Questi confronti suggeriscono che gli effetti protettivi del rango di litio: tentativi di suicidio o suicidi ³ ipomania> mania> depressione bipolare. Poiché il suicidio è strettamente associato alla depressione (11, 20), ne consegue che una migliore protezione contro la depressione bipolare deve essere una chiave per limitare il rischio suicidario nei disturbi bipolari.
Non è chiaro se la riduzione dei tassi di suicidio durante il mantenimento del litio rifletta semplicemente l'effetto stabilizzante dell'umore del litio, o se anche altre proprietà del litio contribuiscono. Oltre alla protezione dalle recidive di stati depressivi bipolari e di umore misto strettamente associati il comportamento suicidario, importanti benefici associati al trattamento al litio possono anche contribuire alla riduzione di rischio di suicidio. Questi possono includere miglioramenti della stabilità emotiva generale, relazioni interpersonali e follow-up clinico sostenuto, funzionamento professionale, autostima e forse comorbidità ridotta abuso di sostanze.
Una possibilità alternativa è che il litio possa avere una distinta azione psicobiologica sul suicidio e forse altri comportamenti aggressivi, che forse riflettono le azioni di litio-potenziamento della serotonina nel limbico prosencefalo. (38, 57) Questa ipotesi concorda con la crescente evidenza di un'associazione tra carenza cerebrale del funzionamento della serotonina e comportamenti suicidi o aggressivi. (58-59) Se il litio protegge dal suicidio attraverso la sua attività serotoninergica centrale, allora ha proposto alternative a litio con una farmacodinamica diversa potrebbe non essere altrettanto protettivo nei confronti del suicidio. In particolare, gli agenti stabilizzanti dell'umore che mancano di proprietà di potenziamento della serotonina, inclusa la maggior parte degli anti-convulsivi (27, 38), potrebbero non proteggere dal suicidio e dal litio. Non sarebbe saggio dal punto di vista clinico supporre che tutti gli agenti putativi di stabilizzazione dell'umore forniscano una protezione simile contro il suicidio o altri comportamenti impulsivi o pericolosi.
Ad esempio, i risultati di recenti rapporti di uno studio collaborativo europeo multicentrico mettono in discussione il presupposto che tutti i trattamenti efficaci che alterano l'umore hanno un impatto simile sui tassi di suicidio. Questo studio non ha rilevato atti suicidi tra i pazienti con disturbo bipolare e schizoaffettivo mantenuti con litio, mentre la carbamazepina il trattamento è stato associato con un tasso significativamente più alto di suicidi e tentativi di suicidio nell'1% al 2% dei soggetti per anno-a-rischio. (60, 61) I pazienti assegnati a carbamazepina non erano stati interrotti dal litio (B. Müller-Oerlinghausen, comunicazione scritta, maggio 1997), che altrimenti avrebbe potuto aumentare il rischio iatrogericamente. (8, 42-46) Un tasso analogo di tentativi di suicidio è quello riscontrato con carbamazepina nei pazienti bipolari è stato anche riscontrato tra i pazienti con depressione unipolare ricorrente che sono stati mantenuti a lungo termine amitriptilina, con o senza un neurolettico. (60, 61) Queste osservazioni provocatorie riguardanti carbamazepina e amitriptilina indicano la necessità di valutazioni specifiche di altre alternative proposte a litio per la loro potenziale protezione a lungo termine contro il rischio di suicidio nei pazienti con disturbo bipolare.
Diversi farmaci sono usati empiricamente per trattare i pazienti con disturbo bipolare, sebbene rimangano ampiamente non testati per l'efficacia a lungo termine e stabilizzante dell'umore. Oltre alla carbamazepina, questi includono gli anticonvulsivanti acido valproico, gabapentin, lamotrigina, e topiramato. A volte vengono impiegati bloccanti dei canali del calcio, come verapamil, nifedipina e nimodipina, e nuovi agenti antipsicotici atipici tra cui clozapina e olanzapina sono sempre più utilizzati per il trattamento di pazienti con disturbo bipolare, incoraggiati in parte dal presupposto che il rischio di discinesia tardiva sia basso. La potenziale efficacia antisuicida di questi agenti rimane non esaminata. Un'eccezione a questo schema è la clozapina, per la quale esistono prove di effetti antisuicidi e forse altri antiaggressivi, almeno nei pazienti con diagnosi di schizofrenia. (62) La clozapina è talvolta usata, e può essere efficace, in pazienti con affettività maggiore che non risponde al trattamento o disturbi schizoaffettivi (63, 64), ma i suoi effetti antisuicidi nei pazienti con disturbo bipolare devono ancora essere indagato. Contrariamente all'ipotesi che l'attività serotonergica possa contribuire agli effetti antisuicidi, la clozapina ha un'importante antiserotonina attività, in particolare sui recettori 5-HT2A (65, 66), suggerendo che altri meccanismi potrebbero contribuire al suo antisuicida riportato effetti.
EFFETTI DI INTERRUZIONE DEL LITIO SUL RISCHIO DI SUICIDIO
Un altro fattore da considerare nell'interpretazione dei risultati relativi agli effetti del trattamento al litio sui tassi di suicidio è quello la maggior parte degli studi analizzati ha comportato confronti dei tassi di suicidio durante vs dopo l'interruzione del litio a lungo termine trattamento. In un recente studio collaborativo internazionale, abbiamo scoperto che l'interruzione clinica del trattamento di mantenimento con litio era associata a un forte aumento del rischio suicidario in un ampio campione analizzato retrospettivamente di pazienti bipolari I e II. (8, 9, 20, 21, 46) I tassi di tentativi di suicidio avevano diminuito di oltre sei volte durante il trattamento di mantenimento del litio, rispetto agli anni tra l'inizio della malattia e l'inizio del mantenimento prolungato trattamento (Tabella 2). In questi pazienti, quasi il 90% dei tentativi di suicidio potenzialmente letali e suicidi si sono verificati durante l'umore misto depressivo o disforico stati e precedente grave depressione, precedenti tentativi di suicidio e età più giovane all'esordio della malattia hanno predetto significativamente il suicidio agisce.
In netto contrasto, dopo l'interruzione del litio (tipicamente su insistenza del paziente a seguito di una stabilità prolungata) i tassi di suicidi e i tentativi sono aumentati complessivamente di 14 volte (Tabella 2). Nel primo anno dopo l'interruzione del litio, la malattia affettiva si ripresentò in due terzi dei pazienti e i tassi di tentativi di suicidio più i decessi aumentarono di 20 volte. I suicidi erano quasi 13 volte più frequenti dopo l'interruzione del litio (Tabella 2). Da notare, a volte dopo il primo anno di litio, i tassi di suicidio erano praticamente identici a quelli quelli stimati per gli anni tra l'inizio della malattia e l'inizio del litio prolungato Manutenzione. Questi risultati suggeriscono fortemente che l'interruzione del litio comporta un rischio aggiuntivo, non solo di recidiva precoce della morbilità affettiva, ma anche di forte aumento del comportamento suicidario a livelli ben superiori alle percentuali riscontrate prima del trattamento o a volte oltre un anno dopo l'interruzione trattamento. Questi aumentati rischi suicidari possono essere correlati a un impatto stressante che potrebbe avere l'interruzione del trattamento stesso ha contribuito alla maggior parte dei contrasti mostrati nella Tabella 1 tra soggetti trattati con litio e soggetti che hanno sospeso uso del litio. (8)
Se l'interruzione del litio è seguita da un ulteriore rischio di suicidio associato a recidiva di depressione o disforia bipolare, l'interruzione lenta del trattamento può ridurre l'incidenza del suicidio. Incoraggianti risultati preliminari hanno indicato che, dopo una graduale interruzione del litio per diverse settimane, il rischio di suicidio è stato ridotto della metà (Tabella 2). (9, 21) Il tempo mediano alla prima episodi ricorrenti di malattia sono aumentati in media di quattro volte dopo l'interruzione graduale vs rapida o brusca del litio e il tempo mediano alla depressione bipolare è stato ritardato di circa triplice. (8, 45, 46) L'evidente effetto protettivo della sospensione graduale litio contro il rischio suicidario può riflettere i benefici altamente significativi della sospensione graduale contro le ricorrenze precoci di episodi affettivi come variabile chiave interveniente.
Riguardo agli Autori: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D. e John Hennen, Ph. D., del Programma per i disturbi bipolari e psicotici del McLean Hospital e il Consorzio internazionale per la ricerca sul disturbo bipolare. Baldessarini è anche professore di psichiatria (neuroscienza) presso la Harvard Medical School e Direttore dei Laboratori di ricerca psichiatrica e del programma di psicofarmacologia presso la McLean Ospedale.
Fonte: Psichiatria Primaria. 1999;6(9):51-56
Il prossimo: Panoramica sulla terapia con lamotrigina (Lamictal) nel disturbo bipolare
~ biblioteca del disturbo bipolare
~ tutti gli articoli sul disturbo bipolare
